研究發(fā)現(xiàn)與 ALS 相關(guān)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元毒素

一個(gè)國(guó)際研究小組發(fā)現(xiàn)，在患有肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS) 和額顳葉癡呆 (FTD) 的人中，被稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞釋放的無機(jī)多磷酸鹽會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，這是這些疾病的特征。這項(xiàng)研究由 UMass Chan 神經(jīng)病學(xué)副教授、智利安德烈斯貝洛大學(xué)教授 Brigitte van Zundert 博士完成;Robert H. Brown Jr., DPhil, MD, 神經(jīng)學(xué)教授及其同事本周出現(xiàn)在Neuron 雜志上。

“我們對(duì)這些早期結(jié)果感到鼓舞，”Leo P. 和 Theresa M. LaChance 醫(yī)學(xué)研究主席布朗博士說。“這些發(fā)現(xiàn)為 ALS 發(fā)病機(jī)制提供了一個(gè)全新的視角，為疾病生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提出了令人興奮的假設(shè)和可能性。”

ALS 和 FTD 的特點(diǎn)是脊髓和額葉運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化，但這種神經(jīng)毒性的原因仍然難以捉摸。雖然在識(shí)別導(dǎo)致這些神經(jīng)退行性疾病的基因突變方面取得了很大進(jìn)展，但絕大多數(shù)病例沒有可識(shí)別的基因突變。遺傳變化如何影響神經(jīng)元，以及有毒因素的可能影響，也仍然難以捉摸。

先前的研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞——大腦和脊髓中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——可能會(huì)釋放一種或多種導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡的毒性因子。Neuron研究提供的證據(jù)表明，有害的神經(jīng)毒性因子是一種常見的無機(jī)多磷酸鹽，發(fā)現(xiàn)它由小鼠和人類星形膠質(zhì)細(xì)胞在具有一系列 ALS/FTD 相關(guān)突變(包括 SOD1、TARDBP 和 C9ORF72)的細(xì)胞中釋放。

這種稱為polyP的毒性因子是一種普遍存在的帶負(fù)電荷的無機(jī)生物聚合物，存在于從細(xì)菌到哺乳動(dòng)物的所有生物體的細(xì)胞中。這些多磷酸鹽在細(xì)胞中發(fā)揮多種功能：能量?jī)?chǔ)存、膜通道形成、基因活性控制、酶調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)。

“我們研究中最大的驚喜是，毒性因子不是一種新的或稀有的蛋白質(zhì)或肽，而是一種非常簡(jiǎn)單的無機(jī)分子，它存在于自然界每一種被測(cè)試的細(xì)胞類型中，并且在超過 30 億年的進(jìn)化過程中得以保存， ”神經(jīng)元研究的通訊作者 van Zundert 博士說。

該研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，來自家族性和散發(fā)性 ALS 病例的人腦脊液樣本顯示 polyP 濃度增加。

“研究表明，脊髓神經(jīng)元暴露于 polyP 再現(xiàn)了來自 ALS 星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物的介質(zhì)的毒性作用，導(dǎo)致過度興奮，增加 Ca2+ 流入神經(jīng)元和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡，”van Zundert 說。

此外，van Zundert、Brown 及其同事發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可以通過降低 polyP 水平從星形膠質(zhì)細(xì)胞毒性中解救出來。

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