溶瘤病毒領(lǐng)域國(guó)際研究進(jìn)展及國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥巨頭布?

腫瘤與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用越來越清晰。檢查點(diǎn)抑制劑等腫瘤免疫治療的臨床療效已得到驗(yàn)證，但總體而言，腫瘤應(yīng)答率不高。免疫學(xué)領(lǐng)域迫切需要新的突破。溶瘤病毒可以在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制，將“冷”腫瘤變成“熱”，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫原性，提高免疫應(yīng)答，有望成為PD-1與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效組合。

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溶瘤病毒是一種能夠在腫瘤細(xì)胞中自然或經(jīng)過基因編輯后特異性復(fù)制發(fā)揮抗腫瘤作用的病毒。溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制和增殖，通過凋亡和自噬細(xì)胞死亡等多種途徑導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。死亡的腫瘤細(xì)胞釋放抗原，引發(fā)自然和獲得性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)全身抗腫瘤效果。

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大多數(shù)溶瘤病毒由三個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)要素組成：基因組，由單鏈或雙鏈RNA或DNA組成；衣殼是包裹遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)外殼；有些病毒還具有包裹衣殼的脂質(zhì)包膜(通常來自宿主質(zhì)膜)，可以促進(jìn)病毒附著在宿主細(xì)胞膜上，從而促進(jìn)病毒進(jìn)入細(xì)胞。

根據(jù)基因組遺傳物質(zhì)的不同，溶瘤病毒可分為DNA病毒和RNA病毒。DNA的優(yōu)勢(shì)在于其表達(dá)的高保真DNA聚合酶，可以保證病毒基因組完整有效的復(fù)制。并且基因組高度可編輯，可以編輯攜帶大量基因，增強(qiáng)治療活性和免疫反應(yīng)。RNA體積小，有利于穿越血腦屏障，能提高顱內(nèi)腫瘤的應(yīng)答率。雖然小基因組限制了RNA病毒的轉(zhuǎn)基因編碼能力，但由于人類對(duì)RNA病毒的先存免疫力較低，RNA病毒適合全身給藥。

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溶瘤病毒在腫瘤細(xì)胞中的選擇性復(fù)制是其作為癌癥免疫療法的重要基礎(chǔ)。雖然有些病毒具有天然的腫瘤靶向性，但大多數(shù)病毒需要進(jìn)行基因修飾，以增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性受體(或在某些腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的受體)的親和力。溶瘤病毒能選擇性感染腫瘤細(xì)胞的主要原因之一是腫瘤細(xì)胞的功能障礙和信號(hào)異常。在正常組織細(xì)胞中，干擾素和干擾素相關(guān)因子的產(chǎn)生可以限制病毒復(fù)制，提高其清除率。在癌細(xì)胞中，信號(hào)通路的異常激活和病毒基因組大量復(fù)制核苷酸的存在為病毒增殖提供了優(yōu)勢(shì)。此外，癌細(xì)胞(如PKR)中的異常信號(hào)也可以阻止癌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致病毒有足夠的時(shí)間復(fù)制和溶解腫瘤。

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能在腫瘤細(xì)胞中選擇性復(fù)制，將“冷”腫瘤變成“熱”，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫原性，引發(fā)廣泛的腫瘤免疫反應(yīng)。

多途徑殺傷機(jī)制，作用于腫瘤免疫的多個(gè)環(huán)節(jié)，具有廣譜抗腫瘤活性。

安全性高，毒副作用小，有利于與其他免疫療法和其他抗腫瘤藥物聯(lián)用。

與CAR-T等細(xì)胞免疫療法相比，其生產(chǎn)成本更低，治療成本更低。

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目前獲批上市的溶瘤病毒產(chǎn)品銷量持平。一方面，給藥途徑局限于瘤內(nèi)注射，主要原因是單藥治療的有效率有限。批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是黑色素瘤，但在該領(lǐng)域與PD-1抑制劑相比沒有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

被批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒

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目前處于臨床三期研究階段的產(chǎn)品有前列腺素(Advantagene)、CG0070(Cold genesis)、PEXA-VAC (Jennerex生物治療藥物)和Reolysin(溶瘤生物技術(shù))。

溶瘤病毒產(chǎn)品的國(guó)際臨床研究

國(guó)際巨頭紛紛通過lincensin或收購(gòu)布局溶瘤病毒產(chǎn)品，希望溶瘤病毒產(chǎn)品與PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結(jié)合能在癌癥免疫治療方面取得新突破。

2011年，安進(jìn)以4.25億美元的首付款和5.75億美元的里程碑付款收購(gòu)了BioVex，并獲得了T-vex，使其成功

2015年，阿斯利康與Omnis達(dá)成許可協(xié)議，允許其免疫療法組合中的關(guān)鍵藥物與Omnis的主要產(chǎn)品VSV聯(lián)合使用和開發(fā)。

2016年，BMS獲得了Psioxus Therapeutics產(chǎn)品NG-348的全球商業(yè)許可，首付5000萬美元，里程碑金額8.86億美元。目前，NG-348聯(lián)合Opdivo的一期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2018年，溶瘤病毒交易更加頻繁。默克收購(gòu)Viralytics獲得產(chǎn)品Cavatak，并希望與Keytruda一起使用。強(qiáng)生公司。約翰遜收購(gòu)BeneVir，獲得T-隱身溶瘤病毒平臺(tái)；勃林格殷格翰在與ViraTherapeutics合作兩年后，以2.1億歐元收購(gòu)ViraTherapeutics，并獲得核心產(chǎn)品VSV-GP。

國(guó)際制藥巨頭溶瘤病毒產(chǎn)品交易情況

國(guó)內(nèi)藥企的交易、研發(fā)以及新一代溶瘤病毒的技術(shù)和發(fā)展方向請(qǐng)參考下一部分！

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