Aβ蛋白的三維結(jié)構(gòu)揭示了阿爾茨海默病毒性的新機(jī)制

數(shù)百萬阿爾茨海默病(AD)患者的大腦正在緩慢且不可避免地耗盡神經(jīng)元，這導(dǎo)致與這種狀況相關(guān)的特征性記憶和認(rèn)知功能喪失。然而，神經(jīng)元死亡的原因仍然未知。現(xiàn)有的治療方法旨在減緩癡呆癥的發(fā)展，只幫助改善短期生活質(zhì)量。因此，治療阿爾茨海默病的實(shí)際治療是一個(gè)未滿足的醫(yī)療需求。

來自Natalia Carulla、IRB Barcelona校友會、波爾多歐洲化學(xué)與生物研究所(IECB)前組長、現(xiàn)任Grup CIEF項(xiàng)目經(jīng)理的研究人員首次揭示了淀粉樣蛋白(A)的原子結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)組裝體。對這種結(jié)構(gòu)的理解揭示了這些組裝體新的毒性機(jī)制，它具有破壞神經(jīng)元膜，讓水和離子通過，導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡的能力。許多研究表明，A蛋白和神經(jīng)元膜之間的相互作用是AD中觀察到的神經(jīng)元死亡的原因。然而，A蛋白是一個(gè)困難的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗恰罢承缘摹焙妥越M裝的，采用不同的形狀和大小。

Carulla解釋說：“了解這些蛋白質(zhì)聚集體的特征，例如組成它們的分子數(shù)量和它們采用的形狀，對于設(shè)計(jì)有效的治療策略非常重要，這些策略針對的是AD中負(fù)責(zé)神經(jīng)毒性的A聚集體的形式?！?

一種確保A形式穩(wěn)定的體外方法

為了解決不同構(gòu)象的不穩(wěn)定性，研究團(tuán)隊(duì)首先在模擬神經(jīng)元膜的簡化模型系統(tǒng)中體外研究了A蛋白，并開發(fā)了制備組成和形狀均一的穩(wěn)定A形式的條件。一旦確定了不同的成分，他們就研究了神經(jīng)毒性的結(jié)構(gòu)和模式，并建立了組成A集合的所有原子的三維排列。

這篇論文的第一作者Sonia Ciudad和Eduard Puig說：“我們的研究表明，一些A關(guān)聯(lián)可以穿透神經(jīng)元的細(xì)胞膜，改變它們的滲透平衡，觸發(fā)它們的死亡?！盋iudad是巴塞羅那IRB的校友，目前是Werfen公司Biokit的研發(fā)科學(xué)家。Puig現(xiàn)為巴塞羅那IRB不對稱合成研究組博士后研究員。

對準(zhǔn)膜孔，避免神經(jīng)毒性。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了兩種A蛋白聚集體，一種由四種A蛋白組成，另一種由八種組成。它們的排列具有破壞細(xì)胞膜的能力，被提出作為引起AD神經(jīng)的候選。

進(jìn)一步的工作應(yīng)該集中在防止這種集合形成的方法上，從而防止膜破裂。目前該領(lǐng)域的藥物發(fā)現(xiàn)管道中并未包括任何靶向膜相關(guān)A模塊的藥物，因此這一發(fā)現(xiàn)可能會在AD的治療上取得重大突破。

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