帕金森氏病突變誤導(dǎo)了大腦中的鐵

根據(jù) 12 月 16日發(fā)表在開(kāi)放獲取期刊PLOS Biology上的一項(xiàng)新研究，帕金森病的一種常見(jiàn)基因突變導(dǎo)致激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中鐵的錯(cuò)誤定位，該研究由美國(guó)國(guó)家衰老研究所的 Mark Cookson 及其同事發(fā)表。這些結(jié)果可能有助于解釋疾病中受影響大腦區(qū)域中有毒鐵的積累，并為開(kāi)發(fā)旨在糾正鐵運(yùn)輸缺陷的療法提供基礎(chǔ)。

LRRK2 基因突變約占所有家族性帕金森病病例的 5%，約占非家族性帕金森病病例的 1%。LRRK2 是一種激酶，一種通過(guò)添加磷酸基團(tuán)來(lái)調(diào)節(jié)其他蛋白質(zhì)的酶，已知致病突變會(huì)增加該酶的激酶活性。LRRK2 調(diào)節(jié)的目標(biāo)之一稱為 Rab8a，該蛋白質(zhì)與 Rab 家族的許多其他蛋白質(zhì)一起，有助于控制各種細(xì)胞囊泡(膜結(jié)合亞細(xì)胞區(qū)室)的運(yùn)動(dòng)或“運(yùn)輸”。Rab8a 的工作之一是通過(guò)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體調(diào)節(jié)鐵進(jìn)入細(xì)胞，并在該受體釋放轉(zhuǎn)鐵蛋白及其攜帶的鐵后幫助該受體再循環(huán)回到細(xì)胞膜。

為了了解在帕金森病中發(fā)現(xiàn)的 LRRK2 突變?nèi)绾斡绊戇@一過(guò)程，作者首先對(duì)含有具有致病性突變的 LRRK2 的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 Rab8a 運(yùn)動(dòng)進(jìn)行了可視化。他們發(fā)現(xiàn)突變蛋白負(fù)責(zé)將 Rab8a 從其在內(nèi)吞循環(huán)室中的正常位置重定向，并將其隔離在受損的溶酶體中。

Rab8a 的這種錯(cuò)誤定位對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體有明顯的影響：在含有正常 LRRK2 的細(xì)胞中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體分布在多種囊泡類型中。然而，在含有帕金森病突變體 LRRK2 的細(xì)胞中，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體及其鐵聚集在相同的受損溶酶體中，在那里發(fā)現(xiàn)了 Rab8a 和突變體 LRRK2。在源自攜帶致病性 LRRK2 突變的人類細(xì)胞的活化小膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到了同樣的 Rab8a 和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的錯(cuò)誤定位。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。最后，當(dāng)攜帶相同帕金森氏癥突變的小鼠暴露于促炎觸發(fā)器時(shí)，鐵會(huì)在紋狀體的小膠質(zhì)細(xì)胞中積累，

“我們的數(shù)據(jù)表明，LRRK2 帕金森病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)關(guān)鍵步驟是蛋白質(zhì)與 Rab8a 的相互作用及其對(duì)活化小膠質(zhì)細(xì)胞中鐵錯(cuò)誤定位的后續(xù)影響，”庫(kù)克森說(shuō)。大腦中的鐵沉積是帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)特征，它的積累可能會(huì)推動(dòng)自由基的產(chǎn)生和線粒體的損??傷，這兩者都被認(rèn)為是疾病級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵步驟。“這些結(jié)果應(yīng)該有助于我們理解阻斷 LRRK2 作為帕金森病潛在治療方法的意義。”

“我們的研究表明，在基于基因 LRRK2 的帕金森病模型中，鐵的調(diào)節(jié)發(fā)生了改變，”庫(kù)克森補(bǔ)充道。“以前的數(shù)據(jù)表明，鐵可以沉積在大腦中，我們現(xiàn)在將其與已知的帕金森病遺傳原因聯(lián)系起來(lái)，該原因可能與新療法有關(guān)。”

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