研究人員已經(jīng)確定了控制錯誤折疊蛋白質(zhì)的重要參與者

研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，它可以標(biāo)記錯誤折疊的蛋白質(zhì)，防止它們與細(xì)胞中的其他蛋白質(zhì)相互作用，并指導(dǎo)它們處理它。在魯爾區(qū)圣約瑟夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和馬丁斯里德馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所同事的合作下，并在波鴻魯爾大學(xué)康斯坦茨溫克霍夫教授的支持下，跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)確定了線性泛素鏈組裝復(fù)合體(簡稱Lubac)是控制細(xì)胞中錯誤折疊蛋白的重要參與者。

該團(tuán)隊(duì)希望找到治療神經(jīng)退行性疾病的新方法，如阿爾茨海默病、帕金森病或亨廷頓舞蹈病，所有這些疾病都與錯誤折疊的蛋白質(zhì)有關(guān)。波鴻分子細(xì)胞生物學(xué)系的康斯坦茨溫克霍夫教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在《Embo Journal》上發(fā)表了一份報告。2019年3月18日在線預(yù)覽。

蛋白質(zhì)復(fù)合物的新功能

早期研究表明，Lubac蛋白復(fù)合物調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-kB介導(dǎo)的先天免疫應(yīng)答的信號通路。例如，可以招募Lubac，通過與細(xì)胞中的細(xì)菌結(jié)合并激活NF-kB來觸發(fā)免疫反應(yīng)。

“我們的研究表明，LUBAC系統(tǒng)具有以前未知的功能，”Konstanze的Winklhofer說，他是一個集群成員，也是討論溶劑化(RESOLV的縮寫)的優(yōu)秀Ruhr?！翱雌饋恚琇ubac認(rèn)為錯誤折疊的蛋白質(zhì)是危險的，并用線性泛素鏈標(biāo)記它們，從而使它們對神經(jīng)細(xì)胞無害。”與它對細(xì)菌的反應(yīng)不同，Lubac的這種功能與轉(zhuǎn)錄因子NF-kB無關(guān)。

錯誤折疊的蛋白質(zhì)聚集體對細(xì)胞有毒，因?yàn)樗鼈儠蓴_各種過程。例如，它們暴露出相互作用的表面，從而分離和滅活對細(xì)胞至關(guān)重要的其他蛋白質(zhì)。這個過程破壞了神經(jīng)細(xì)胞的功能，會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

防止蛋白質(zhì)相互作用

研究小組現(xiàn)在使用亨廷頓蛋白來解碼上述機(jī)制，其錯誤折疊導(dǎo)致亨廷頓氏病。通過將線性泛素鏈連接到聚集的亨廷頓蛋白，聚集物可以屏蔽細(xì)胞中不需要的相互作用，并且可以更容易地降解。正如研究小組所證明的，亨廷頓氏病患者的魯巴克系統(tǒng)受損。

這些見解是通過結(jié)合細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)方法并使用高分辨率顯微鏡(結(jié)構(gòu)照明超分辨率顯微鏡)獲得的。

該機(jī)制適用于所有種類的蛋白質(zhì)。

Lubac的保護(hù)作用不限于亨廷頓蛋白聚集體。研究人員還檢測到與蛋白質(zhì)聚集體相連的線性泛素鏈。這些聚合物在其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用，如肌萎縮性側(cè)索硬化。

Konstanze Winklhofer解釋說：“線性泛素鏈的附著是一個高度特異性的過程，因?yàn)橹挥幸环N蛋白質(zhì)——Lubac成分——可以介導(dǎo)它。"基于這些見解，可以開發(fā)新的治療策略."

在未來的研究中，該團(tuán)隊(duì)打算識別影響線性泛素化的小分子，并測試它們是否對神經(jīng)退化有任何積極影響。Konz e Winklhofer總結(jié)道：“但在開發(fā)藥物之前，還有很長的路要走。”

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