細(xì)胞質(zhì)量控制過(guò)程可能是亨廷頓病的藥物靶點(diǎn)

與亨廷頓氏病相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能和精神敏銳度可以通過(guò)恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)量控制的過(guò)程來(lái)治療，這已被杜克健康研究人員確定為退行性疾病的關(guān)鍵因素。

亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞逐漸糜爛，導(dǎo)致?lián)p傷和死亡。它影響著美國(guó)大約一萬(wàn)人中的一個(gè)，而且無(wú)法治愈。

與阿爾茨海默病、帕金森病等其他神經(jīng)退行性疾病一樣，當(dāng)某些蛋白質(zhì)分子不能折疊成正常結(jié)構(gòu)和形狀所需要的亨廷頓病時(shí)，就可能導(dǎo)致亨廷頓病。這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)會(huì)積累，并對(duì)控制運(yùn)動(dòng)和思維的神經(jīng)細(xì)胞有毒。

在2月13日在線發(fā)表在《自然通訊》上的一項(xiàng)研究中，杜克健康的研究人員研究了細(xì)胞過(guò)程失敗的原因，這些過(guò)程通常會(huì)修復(fù)或丟棄這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。

“在正常情況下，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)折疊不正確時(shí)，細(xì)胞有一種機(jī)制來(lái)應(yīng)對(duì)，”資深作者丹尼斯泰爾博士說(shuō)，他是藥理學(xué)和癌癥生物學(xué)系的喬治巴特蓋勒教授?！斑@些質(zhì)量控制機(jī)制可以促進(jìn)蛋白質(zhì)恢復(fù)到正常的三維形狀，或者如果損傷太大，它們可以用來(lái)清除細(xì)胞廢物。在亨廷頓氏病中，這種情況并沒有發(fā)生?！?

Thiele和他的同事利用酵母遺傳學(xué)、生物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)篩選、小鼠模型和亨廷頓病患者的干細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)了亨廷頓氏病質(zhì)量控制過(guò)程崩潰的生化解釋。

他們專注于一種叫做分子伴侶的特殊蛋白質(zhì)——幫助欺騙錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)形成正確的構(gòu)象。亨廷頓舞蹈癥患者的伴侶蛋白異常缺乏，但這種缺乏的原因直到現(xiàn)在才知道。

杜克領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，亨廷頓氏病正在破壞對(duì)伴侶生產(chǎn)的主要控制，這種控制被稱為HSF1，因?yàn)榛瘜W(xué)修飾物CK2的含量異常高。結(jié)果，神經(jīng)元死亡，因?yàn)樗鼈儾荒墚a(chǎn)生足夠水平的有益伴侶蛋白。

“我們已經(jīng)證明，我們可以通過(guò)化學(xué)抑制亨廷頓氏病細(xì)胞模型中的CK2或降低亨廷頓氏病小鼠模型中CK2激酶的水平來(lái)恢復(fù)蛋白質(zhì)伴侶的豐度，”Thiele說(shuō)?！霸谶@兩種情況下，我們都大大增加了健康神經(jīng)元的數(shù)量，我們還防止了亨廷頓氏病中常見的肌肉萎縮?！?

他說(shuō)，隨著更多功能神經(jīng)元的出現(xiàn)，亨廷頓氏病的特征逐漸減弱。Thiele說(shuō)，有潛在的研究藥物可能會(huì)延遲或停止導(dǎo)致亨廷頓氏病神經(jīng)的細(xì)胞過(guò)程，也可能在阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和其他類似疾病中檢測(cè)到。

但是他說(shuō)，需要更多的臨床前研究來(lái)探索這些化學(xué)物質(zhì)，并進(jìn)一步闡明相關(guān)的細(xì)胞事件。

“我們已經(jīng)確定了亨廷頓氏病藥物干預(yù)的潛在新靶點(diǎn)，”Thiele說(shuō)?！暗杂性S多基本問(wèn)題需要回答?！?

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