科學家闡明常見藥物靶點的機制

在美國食品和藥物管理局批準的所有藥物中，大約三分之一的目標是一大類生物分子，稱為 G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，其作用是觸發(fā)細胞對細胞外刺激的反應。人體中存在 800 多種不同類型的 GPCR，它們在包括癌癥、2 型糖尿病、肥胖癥、睡眠障礙、精神分裂癥和抑郁癥在內的無數疾病的病理生物學和治療中發(fā)揮作用。

現在，一個跨學科的研究團隊對 GPCR 的運作方式有了新的認識，這是朝著開發(fā)副作用更少的改進藥物邁出的一步。

“靶向 GPCR 的藥物用于治療多種醫(yī)學疾病——心臟病、肺病、睡眠和神經精神疾病——而 GPCR 還負責嗅覺、味覺和視覺，”資深作者 Jonathan A. Javitch 說, 醫(yī)學博士, 博士, 哥倫比亞大學瓦格洛斯內科和外科醫(yī)生學院精神病學實驗治療學 Lieber 教授和紐約州精神病學研究所分子治療學主任。

但與許多療法一樣，靶向 GPCR 的藥物通常會產生副作用，其中一些可能很嚴重。例如，針對一組稱為阿片受體的 GPCR 的藥物在治療疼痛方面非常有效，但也有危險的副作用，如呼吸窘迫和便秘。目前，這些化合物無法在不激活呼吸和腸道通路的情況下靶向緩解疼痛的信號通路。

“在我們的研究中，我們使用的方法使我們能夠以前所未有的細節(jié)探索藥物刺激的 GPCR 如何激活 β-arrestin，這是一種參與終止某些信號和介導其他信號的蛋白質，”Wesley B. Asher 博士說，哥倫比亞大學精神病學系臨床神經生物學的共同第一作者和助理教授，“最終目標是開發(fā)通路特異性化合物。”

該研究于 4 月 27 日發(fā)表在《細胞》雜志上，涉及使用一種稱為單分子熒光共振能量轉移 (smFRET) 成像的尖端技術。該技術由圣裘德兒童研究醫(yī)院的共同資深作者 Scott C. Blanchard 博士提出，以無與倫比的細節(jié)捕捉單個蛋白質系統內的運動。由于該方法實時可視化單個蛋白質的結構變化，因此它能夠獲得其他傳統方法所掩蓋的洞察力，這些傳統方法對樣本中的大量蛋白質進行平均。

通過 smFRET，該團隊決定探測 β-腎上腺素能受體——一種與許多不同生物學領域廣泛相關的原型 GPCR。藥物或內源性激素與細胞外膜上的 β-腎上腺素受體或其他 GCPR 的結合會在細胞內部產生由 G 蛋白激活介導的信號。但是另一種類型的蛋白質 β-arrestins 的結合終止了這種信號傳導，并可以激活其他所需或不受歡迎的下游途徑。

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