慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 是成人中最常見(jiàn)的白血病。四分之一的新白血病病例是 CLL。早期 CLL 患者通常不需要治療，但對(duì)于那些患有侵襲性疾病或先前治療失敗的患者，可能需要采用靶向治療方法。一種這樣的靶向療法是 PI3K 抑制劑，它是阻斷控制細(xì)胞生長(zhǎng)的特定蛋白質(zhì)的藥物。
雖然這種治療已被證明對(duì)患者有益，但它通常會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用，例如血細(xì)胞計(jì)數(shù)低、肝損傷、肺部炎癥或腸道問(wèn)題。莫菲特癌癥中心的研究人員希望更多地了解這種類型的抑制劑如何與人體免疫系統(tǒng)協(xié)同工作，以確定是否有辦法預(yù)測(cè)或減輕相關(guān)的不良反應(yīng)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在 7 月 14 日出版的美國(guó)血液學(xué)會(huì)期刊《血液進(jìn)展》上。
磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和存活的最重要的信號(hào)通路之一。當(dāng)被激活時(shí)，PI3K 通路有助于腫瘤生長(zhǎng)和對(duì)治療的抵抗。這就是為什么這條通路已成為幾種新抗癌藥物的靶標(biāo)，包括治療 CLL 的藥物。
對(duì)于這項(xiàng)研究，Moffitt 研究人員使用小鼠模型來(lái)評(píng)估三種 PI3K 抑制劑：兩種已獲得食品和藥物管理局批準(zhǔn)——idelalisib 和 duvelisib——以及一種研究藥物 umbralisib。
“這類 PI3K 抑制劑的毒性被認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的，但我們對(duì)免疫系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的事情導(dǎo)致這些反應(yīng)知之甚少，”研究作者兼研究科學(xué)家 Eva Sahakian 博士說(shuō)。莫菲特的免疫學(xué)計(jì)劃。“我們的研究試圖回答這個(gè)問(wèn)題，特別是研究這些藥物如何抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞。”
調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg) 是一小部分細(xì)胞，通過(guò)靶向其他免疫細(xì)胞積極參與抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。它們被認(rèn)為在癌癥的進(jìn)展中起著重要作用，并且在 CLL 患者中普遍增加。
研究小組發(fā)現(xiàn)，雖然所有三種 PI3K 抑制劑都可有效治療 CLL，但 idelalisib 和 duvelisib 會(huì)導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的毒性增加，以及功能受損和 Treg 數(shù)量減少。然而，使用 umbralisib 可以很好地維持 Treg 的體積和功能。研究人員認(rèn)為，這是因?yàn)槌艘种?PI3K 之外，umbralisib 還是一種雙重抑制劑，它還針對(duì) CK1ε，一種調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和腫瘤生長(zhǎng)所必需的蛋白質(zhì)。
“我們的研究結(jié)果表明，在接受 PI3K 抑制劑治療后，CLL 患者出現(xiàn)的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)可以通過(guò)添加 CK1ε 抑制劑來(lái)抵消。雙重 PI3K/CK1ε 抑制劑 umbralisib 為 CLL 患者提供了更好的安全性，”Javier Pinilla-Ibarz 說(shuō)，醫(yī)學(xué)博士，博士，研究作者，莫菲特惡性血液學(xué)系淋巴瘤科高級(jí)成員和主任。
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