偏頭痛遺傳基礎(chǔ)的新亮點

發(fā)達國家有15-20%的成年人患有惡心和經(jīng)常使人虛弱的頭痛，但這仍然很難解釋?？茖W(xué)家知道偏頭痛經(jīng)常在家里發(fā)作，但他們不確定是什么。

5月3日發(fā)表在《神經(jīng)元》雜志上的一項新研究顯示了為什么一些家庭容易患偏頭痛，以及遺傳因素如何影響偏頭痛的類型。

“長期以來，我們一直想知道為什么常見疾病(如偏頭痛)會聚集在家庭中，”芬蘭分子醫(yī)學(xué)研究所以及麻省理工學(xué)院和劍橋哈佛大學(xué)的研究人員Aarno Palotie說。

先前的偏頭痛研究已經(jīng)確定了偏頭痛在家族中的兩種作用方式。追蹤父母傳給孩子的染色體切片的連鎖研究確定了與偏癱性偏頭痛相關(guān)的三個基因(CACNA1A、ATP1A2和SCN1A)，偏癱性偏頭痛是一種誘發(fā)中風(fēng)樣癥狀的嚴重偏頭痛形式。這些基因?qū)儆诿系聽栠z傳模型，這意味著孩子從父母那里遺傳的兩個基因拷貝決定了一種特征或疾病。鐮狀細胞性貧血可視為孟德爾病。

偏頭痛在家族中傳播的另一種方式涉及多基因遺傳。如果特征是多基因的，意味著一組基因共同影響特征。就像在紙牌游戲中一樣，每個常見的基因變異可能只有很小的個體效應(yīng)，但常見變異的集合會影響一個人的遺傳特征——或疾病風(fēng)險。是高度多基因特性的一個例子。

帕羅蒂和他的同事們開始研究是否有一些強大的孟德爾基因或常見的變異多基因的積累，或者兩者都有，從而影響偏頭痛在家族中的遺傳。

首先，研究人員開發(fā)了一個多基因風(fēng)險評分來評估常見變異的遺傳負擔(dān)。為此，他們收集了以前全基因組關(guān)聯(lián)研究的數(shù)據(jù)，這是一項比較個體基因組和標(biāo)記位點(染色體上的位置)的研究，這些位點在疾病患者中是不同的。簡而言之，數(shù)百個(甚至數(shù)千個)與偏頭痛相關(guān)的位點被納入多基因風(fēng)險評分。

接下來，研究人員在芬蘭對偏頭痛患者進行的一項大型家族研究中測試了多基因風(fēng)險評分和三個已知孟德爾偏頭痛相關(guān)基因的影響。這項研究包括了1589個已知患有偏頭痛的家庭(8319人)的病史和基因數(shù)據(jù)。將偏頭痛家庭隊列與其他大隊列作為對照進行比較，例如，F(xiàn)INRISK研究共有14，470人，包括1，101名偏頭痛患者。

結(jié)果表明，多個基因的共同變異驅(qū)動偏頭痛的風(fēng)險超過三個孟德爾基因。如果一個人的偏頭痛開始于更早的年齡，如果一個人經(jīng)歷了更嚴重的偏頭痛，或者如果偏頭痛發(fā)生在一個人的家庭，那么數(shù)據(jù)表明，由于常見的多基因突變，這個人更有可能承擔(dān)更大的遺傳負擔(dān)。

“這些常見的家族變異的力量讓我們感到驚訝，”帕羅蒂說。

另一方面，與偏頭痛相關(guān)的三個罕見但強大的孟德爾基因似乎并沒有像研究人員預(yù)期的那樣影響偏頭痛的風(fēng)險。在一項大規(guī)模的家族研究中，研究人員確定了45個偏癱型偏頭痛家族，并對他們的基因進行了測序。45個家庭中只有4個有罕見孟德爾基因驅(qū)動的偏頭痛——更多的病例是由常見變異驅(qū)動的。

帕洛蒂說：“在一個非常大的樣本集中，它確實表明共同變異是家族性偏頭痛的一個非常重要的因素。

Palotie認為，更多的基因組測序和更大規(guī)模的研究將有助于研究人員發(fā)現(xiàn)更多與偏頭痛相關(guān)的常見突變和更多的孟德爾變異。

“這對于藥物開發(fā)來說特別有趣，”帕羅蒂說。盡管孟德爾變異不能驅(qū)動大多數(shù)偏頭痛病例，但科學(xué)家可以研究這些基因如何影響導(dǎo)致偏頭痛癥狀的生物途徑，并可能為這些途徑開發(fā)藥物。

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