強(qiáng)迫癥在世界范圍終身患病率可高達(dá)3%

2022年1月23日整理發(fā)布：越來越多的研究開始證明超罕見但可能具有高外顯率的突變，可能是精神疾病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)重要因素。近日，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院林關(guān)寧教授團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心王振主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)組合作對強(qiáng)迫癥進(jìn)行了核心家系(強(qiáng)迫癥患者及其健康父母)隊(duì)列的全基因組的研究，是國際上首個(gè)從全基因組層面分辨超罕見的OCD突變來研究強(qiáng)迫癥病因，也是國際上首次提出除了常被研究的神經(jīng)突觸能與OCD發(fā)病機(jī)制相關(guān)外，表觀遺傳中的染色質(zhì)修飾的失調(diào)，特別是組蛋白修飾的異常在OCD的疾病發(fā)展中也起到非常重要的作用。該研究把表觀遺傳學(xué)紊亂作為環(huán)境因素與遺傳因素相互作用所在通路對未來研究具有很重要的提示作用。

研究人員首先通過對53個(gè)核心家系進(jìn)行了全基因組測序，全面獲取了強(qiáng)迫癥患者及其健康父母所攜帶的所有基因變異，從中篩選出只存在于患者的超罕見的新發(fā)突變(de novo mutation)。發(fā)現(xiàn)了有24個(gè)單點(diǎn)以及一個(gè)大片段缺失的突變嚴(yán)重影響了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，而被這些突變影響的蛋白質(zhì)在人腦中主要起到調(diào)節(jié)染色體結(jié)構(gòu)的作用。同時(shí)研究人員也發(fā)現(xiàn)很多非編碼的新發(fā)突變也顯著聚集在了染色體上具有關(guān)鍵功能的結(jié)構(gòu)和區(qū)域上。

當(dāng)研究人員進(jìn)一步使用人腦表達(dá)數(shù)據(jù)構(gòu)建了胚胎期與出生后的腦基因互作網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)上述突變所在基因集中在一個(gè)具有“染色質(zhì)調(diào)控”作用的生物子網(wǎng)絡(luò)中，該子網(wǎng)絡(luò)與許多神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。因此，研究者推斷基因突變導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)異常是強(qiáng)迫癥的遺傳病理機(jī)制中的關(guān)鍵一環(huán)，而這一異?？赡苁峭ㄟ^影響下游神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)量而發(fā)揮作用(圖1B-2)。研究結(jié)果不僅證實(shí)了超罕見突變(新發(fā)嚴(yán)重突變 damaging de novo mutation)對強(qiáng)迫癥的發(fā)病可能有著顯著的作用，還提示這些突變所造成的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)調(diào)控的異常將可能是強(qiáng)迫癥病理過程中的重要因素。

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