研究人員確定了侵襲性血癌的治療靶點

今天發(fā)表在《基因與發(fā)展》雜志上的一項新研究揭示了一種基因，該基因通常會抑制腫瘤的形成，但在急性早幼粒細胞白血病 (APL) 發(fā)作時會被重新編程，這是一種侵襲性血癌，導(dǎo)致 5-15%所有類型的白血病。

這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)在癌癥形成的早期階段促進基因表達的藥物鋪平了道路，在疾病變得無法控制之前攔截了它。

APL 的發(fā)生是由于染色體易位，其中染色體斷裂并且它的一部分重新連接到不同的染色體。在 APL 中，這導(dǎo)致早幼粒細胞白血病 (PML) 和視黃酸受體α (RARα) 基因之間的基因融合事件。以前健康的干細胞開始表達一種新的蛋白質(zhì)——PML/RARα——這會阻止它們的分化。最終，骨髓充滿了稱為早幼粒細胞的異常白細胞，導(dǎo)致其他類型的血細胞短缺并阻止正常的血液生成。

APL 的治療包括全反式維甲酸 (ATRA) 等藥物，可導(dǎo)致 90% 的病例緩解。然而，對于對這種治療沒有反應(yīng)的患者以及大部分幾年后復(fù)發(fā)的患者，仍然需要新的治療途徑。

盡管染色體易位在引發(fā)疾病方面很重要，但人們對 PML-RARα 如何改變細胞的基因組結(jié)構(gòu)知之甚少。位于巴塞羅那的基因組調(diào)控中心 (CRG)、Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) 和位于米蘭的歐洲腫瘤學(xué)研究所的研究人員使用與人類 APL 進展密切相關(guān)的小鼠模型來研究細胞在疾病的發(fā)生和進展。

他們發(fā)現(xiàn) PML-RARα 引發(fā)了一系列改變，這些改變導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)支持的變化和轉(zhuǎn)錄的抑制，以及“打開”或“關(guān)閉”進入基因組特定區(qū)域的染色體區(qū)室的變化。

在早期受這些變化影響最大的基因之一是 KLF4，它編碼一種與 DNA 結(jié)合的蛋白質(zhì)，以控制遺傳信息的轉(zhuǎn)錄速率，也稱為轉(zhuǎn)錄因子。在 APL 的進展過程中，KLF4 活性被滅活。研究人員發(fā)現(xiàn)，當細胞被操縱以過度表達 KLF4 時，它會抑制癌細胞的自我更新特征并逆轉(zhuǎn) PML-RARα 作用引起的影響。

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