tRNA 衍生片段的甲基化調(diào)節(jié)膀胱癌中的基因沉默活性

Anindya Dutta, MBBS, Ph.D. 及其同事描述了一種在膀胱癌中發(fā)生改變的新型基因調(diào)控，從而促進了一種基因通路，幫助癌細胞在快速生長過程中存活。

他們的工作重點是轉(zhuǎn)移 RNA 的 22 個堿基片段，稱為 tRF-3b，它由??一種稱為 TRMT6/61A 的酶復合物修飾。在膀胱癌中，TRMT6/61A(一種將甲基添加到 tRF-3bs 的第四個堿基上的甲基轉(zhuǎn)移酶)的水平升高。這種修飾可防止 tRF-3bs 沉默癌細胞中未折疊蛋白質(zhì)反應途徑中各種基因的表達，從而導致這些基因的表達增加。

“據(jù)我們所知，這是第一個基于 N1-甲基腺苷修飾的 TRMT6/61 調(diào)節(jié) microRNA 樣基因沉默的例子，我們的報告提供了一種機制，通過這種機制可以看到 TRMT6/61A 的升高。在癌癥中可以影響基因表達，”杜塔說。“快速增殖的癌細胞比正常細胞合成和折疊更多的蛋白質(zhì)，因此需要上調(diào)未折疊蛋白質(zhì)反應途徑以維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)膀胱癌細胞激活促存活未折疊蛋白質(zhì)反應以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的一種方式是通過阻止 tRF 沉默參與這種未折疊蛋白質(zhì)反應的基因的表達。”

“未折疊的蛋白質(zhì)反應與癌癥進展的許多方面密切相關，并已成為一個有希望的治療靶點，”Dutta 說。“之前已經(jīng)注意到，在包括膀胱癌在內(nèi)的幾種癌癥類型中，未折疊蛋白反應相關基因在全球范圍內(nèi)上調(diào)，因此我們的研究結(jié)果表明，抑制 TRMT6/61A 酶可能是治療膀胱癌的一種新方法。”

Dutta 和共同通訊作者 Rune Ougland 醫(yī)學博士的研究包括分析從接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術的患者獲得的膀胱癌組織。它發(fā)表在《自然通訊》雜志上。Dutta 是阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學系主任，Ougland 是挪威奧斯陸奧斯陸大學醫(yī)院 Rikshospitalet 的泌尿外科醫(yī)生和高級研究研究員。

該研究的一個重要進展是用于從具有 N1-甲基腺苷修飾或 m1A 的人類細胞中創(chuàng)建文庫的工作流程。該工作流程結(jié)合了兩種獨立的方法——通過 m1A 抗體進行富集，然后是通過測序進行小 RNA 測序和 m1A 誘導的錯配特征。

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