新型支鏈可電離脂質大大提高了 mRNA 遞送的效率

信使 RNA (mRNA) 是一種生物分子，可將細胞核中基因編碼的信息傳遞到細胞質，供核糖體合成蛋白質。可以設計 mRNA 序列來編碼特定的蛋白質;最著名的例子是 COVID-19 的 mRNA 疫苗。mRNA 分子很大且化學性質不穩(wěn)定，因此必須使用載體將 mRNA 遞送至細胞。用于遞送 mRNA 的最先進技術之一是脂質納米顆粒 (LNP)，它由可電離的脂質、膽固醇、輔助脂質和聚乙二醇組成。

由北海道大學藥學系助理教授 Yusuke Sato 和 Hideyoshi Harashima 教授以及 Nitto Denko Corporation 的 Kazuki Hashiba 領導的一組研究人員開發(fā)了一種新的支鏈可電離脂質，當它包含在 LNP 中時，可以大大增加mRNA傳遞的效率。他們的研究結果發(fā)表在《小科學》雜志上。

以前的工作表明，具有分支尾的可電離脂質提高了 LNP 傳遞 mRNA 的效率。然而，兩個主要問題阻礙了對分支可電離脂質的影響進行系統(tǒng)分析。首先，尾部分支導致化學物質的巨大多樣性;其次，市售的支化可電離脂質的數量是有限的。為了克服這些障礙，研究人員生成了一個系統(tǒng)化的分支可電離脂質脂質庫，并將該庫限制為一個特定的分支脂質子集，該子集可以僅用兩個參數來描述：總碳數和對稱性。然后，他們測試了該文庫中的 32 種脂質對含有 mRNA (LNP-RNA) 的 LNP 穩(wěn)定性的影響。

研究小組發(fā)現，含有高度對稱的支鏈脂質的 LNP-RNA 表現出更大的微粘度，而更高的微粘度與 LNP-RNA 在儲存中的穩(wěn)定性增加呈正相關。LNP-RNA中高度對稱的分支脂質也與小鼠肝臟和脾臟中的蛋白質表達呈正相關。他們確定支鏈的長度會影響器官選擇性。

通過分支脂質 CL4F 8-6 實現了 mRNA 最穩(wěn)定的儲存和最有效的遞送。作者證明，這種特殊的脂質可用于為基因編輯設計的 LNP，只需一劑 LNP，即可在小鼠中實現 77% 的靶基因抑制。

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