CARNK細胞有望治療實體瘤

2021年6 月 28 日——一種利用自然殺傷 (NK) 細胞區(qū)分癌癥和正常細胞的能力的新型癌癥免疫療法在實體瘤中顯示出前景。根據(jù)6 月 25 日發(fā)表在iScience上的數(shù)據(jù)，該技術(shù)結(jié)合了嵌合抗原受體 (CAR) 的癌癥靶向能力。

NK細胞可以區(qū)分癌細胞和健康細胞，并且具有僅識別和殺死癌細胞的能力。過去，NK細胞對血液腫瘤表現(xiàn)出很高的臨床療效，但由于嚴酷的免疫抑制腫瘤微環(huán)境，它們在實體瘤中的應用受到限制。

腫瘤微環(huán)境由多種細胞組成，包括腫瘤細胞、基質(zhì)細胞和腫瘤誘導的免疫抑制性免疫細胞，這些細胞可以釋放免疫抑制性細胞因子和因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFb)和前列腺素E2(PGE2)。

CAR 可用于重定向和激活免疫細胞以對抗表達 CAR 抗原的腫瘤細胞。CAR T 細胞也顯示出對抗血液腫瘤的巨大希望。值得注意的是，美國食品和藥物管理局 (FDA) 于 2017 年批準了一種用于治療 B 細胞淋巴瘤的 CAR T 細胞產(chǎn)品。 然而，CAR T 細胞識別并攻擊癌細胞和正常細胞上的抗原，因此， - 腫瘤效應限制了 CAR T 細胞對抗實體瘤的使用。

作為 CAR-T 細胞的替代品，CAR-NK 細胞在實體瘤的治療中可能更有效，因為抑制性受體的存在限制了它們對正常細胞的殺傷。因此，麥克馬斯特大學的研究人員假設，經(jīng)過工程改造以表達 HER2 CAR 的擴增 NK 細胞對表達 HER2 的癌細胞具有特異性和有效性，而對正常細胞的毒性最小。

該團隊在來自健康供體和乳腺癌患者的體外擴增 NK 細胞產(chǎn)生的 NK 細胞中設計了 HER2 CAR 表達。他們選擇 HER2 作為靶點，因為在乳腺癌中，HER2 過度表達占病例的 15%-30%，并且是臨床結(jié)果不佳和存活率降低的預測指標。

在體外，與 HER2 CAR-T 細胞相比，HER2 CAR-NK 細胞對表達 HER2 的乳腺癌和卵巢癌細胞顯示出增強的細胞毒性和干擾素 γ 產(chǎn)生。雖然工程化 CAR-NK 細胞顯示出更高的效力，但在細胞培養(yǎng)實驗中，炎癥細胞因子(干擾素 γ 和腫瘤壞死因子 α)的產(chǎn)生仍然明顯低于 CAR T 細胞。

主要作者、麥克馬斯特大學醫(yī)學系博士生 Ana Portillo 在一份聲明中說：“我們希望能夠攻擊這些對其他治療方法具有如此抵抗力的惡性腫瘤。” “我們在實驗室中看到 CAR-NK 細胞的療效非常有希望，看到這項技術(shù)的可行性非常重要。現(xiàn)在，我們有更好、更安全的實體瘤選擇。”

為了確定 HER2 CAR-NK 細胞的潛在腫瘤外效應，研究人員在包含非惡性人支氣管上皮細胞系 (HBEC-6KT) 的轉(zhuǎn)化細胞模型中測試了工程細胞。與 CAR T 細胞相比，這些細胞對低表達 HER2 的 HBEC-6KT 細胞(正常細胞)的殺傷力平均降低了 7.8 倍?？傮w而言，CAR T 細胞在殺死腫瘤細胞方面的效果較差，并且會產(chǎn)生顯著更高水平的炎性細胞因子。

“這些 CAR-NK 細胞在某種程度上更聰明，因為它們只殺死敵方細胞，而不殺死碰巧具有相同標記的好細胞，”高級作者兼醫(yī)學教授 Ali Ashkar 博士解釋說。麥克馬斯特大學。“這些細胞有一個清醒的第二個想法，那就是，'我認出了這個目標，但這個目標是健康細胞還是癌細胞的一部分?' 他們能夠不理會健康細胞并殺死癌細胞。”

此外，該團隊還研究了 HER2 CAR-NK 細胞在嚴酷的腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤作用。他們發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中存在高度免疫抑制因子(TGFb 和 PEG2)的情況下，這些細胞仍能保持其細胞毒功能。

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