對(duì)人體腎臟類(lèi)器官的研究揭示了防止不可逆腎臟損傷的目標(biāo)

在一定程度上，腎臟在受傷后具有自我修復(fù)的能力，但這種內(nèi)在修復(fù)可能會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變?yōu)椴煌耆迯?fù)，從而導(dǎo)致不可逆的損害和慢性腎病(CKD)。由馬薩諸塞州總醫(yī)院 (MGH) 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)最近使用源自人類(lèi)干細(xì)胞的腎臟類(lèi)器官來(lái)識(shí)別對(duì)維持腎臟健康修復(fù)很重要的基因。發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的研究結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致新的目標(biāo)，以幫助預(yù)防或治療 CKD。

盡管在動(dòng)物研究中已經(jīng)確定了涉及腎臟修復(fù)的各種因素，但將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床是困難的，因?yàn)樵S多被認(rèn)為對(duì)動(dòng)物安全有效的治療方法隨后在臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)有毒或無(wú)效。類(lèi)似于微型腎臟的人類(lèi)腎臟類(lèi)器官可以幫助研究人員避免這些挫折。

“我們開(kāi)創(chuàng)了人類(lèi)腎臟類(lèi)器官的工作，并認(rèn)為它們將有助于 CKD 的治療開(kāi)發(fā)，”主要作者、醫(yī)學(xué)博士、MGH 腎臟病學(xué)部的研究員 Navin Gupta 說(shuō)。“作為醫(yī)學(xué)科學(xué)家，我們希望在人體細(xì)胞中創(chuàng)建一種新的 CKD 模型，以促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)。”

當(dāng) Gupta 和他的同事將人類(lèi)腎臟類(lèi)器官暴露于可能損害腎臟的化療藥物順鉑時(shí)，該治療改變了正在經(jīng)歷內(nèi)在修復(fù)的腎細(xì)胞內(nèi) 159 個(gè)基因和 29 個(gè)信號(hào)通路的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)的許多基因，包括稱為 FANCD2 和 Rad51 的 2 個(gè)基因，在內(nèi)源性修復(fù)過(guò)程中被激活，但隨著腎損傷變得不可逆轉(zhuǎn)，它們的表達(dá)下降。當(dāng) DNA 在細(xì)胞內(nèi)受損時(shí)，這些基因編碼的蛋白質(zhì)在 DNA 修復(fù)中發(fā)揮作用。在腎損傷小鼠模型和人腎活檢中進(jìn)行的額外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了在腎類(lèi)器官中發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)。

最后，通過(guò)藥物篩選測(cè)試，科學(xué)家們?cè)谘芯咳藛T的順鉑誘導(dǎo)的類(lèi)器官損傷模型中發(fā)現(xiàn)了一種稱為 SCR7 的化合物，該化合物有助于維持 FANCD2 和 RAD51 的活性，從而挽救正常組織修復(fù)并防止 CKD 的進(jìn)展。

“我們已經(jīng)證明，激活 DNA 修復(fù)機(jī)制可以幫助維持健康的腎臟狀態(tài)，”MGH 腎臟病學(xué)部首席研究員、醫(yī)學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士 Ryuji Morizane 說(shuō)。“在未來(lái)，這種方法可能會(huì)成為 CKD 患者的一種新的治療選擇。”

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