研究人員在細(xì)胞模型中阻止了 17 型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)的進(jìn)展

與阿爾茨海默病類(lèi)似，遺傳性疾病脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) 會(huì)導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞的破壞和患者的過(guò)早死亡。這種疾病的確切機(jī)制尚不清楚，這就是為什么還沒(méi)有治療方法的原因。由 Jonasz Weber 博士領(lǐng)導(dǎo)的波鴻魯爾大學(xué)人類(lèi)遺傳學(xué)系的研究人員現(xiàn)在懷疑，一類(lèi)蛋白質(zhì)切割酶，即所謂的鈣蛋白酶，可能在這種疾病中起作用。通過(guò)使鈣蛋白酶失活，研究人員能夠在細(xì)胞模型中阻止疾病的進(jìn)展。他們于 2022 年 4 月 28 日 在《細(xì)胞與分子生命科學(xué)》雜志上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)報(bào)告。

改變蛋白質(zhì)的藍(lán)圖

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) 是一種罕見(jiàn)的人腦遺傳性疾病。由于包含稱(chēng)為 TATA 盒結(jié)合蛋白 (TBP) 的蛋白質(zhì)藍(lán)圖的基因發(fā)生病理改變，該蛋白質(zhì)在細(xì)胞中以異常構(gòu)象產(chǎn)生。結(jié)果，其功能受損。“其中一個(gè)結(jié)果是蛋白質(zhì)在大腦中形成可檢測(cè)的蛋白質(zhì)沉積物，并通過(guò)尚未完全探索的分子機(jī)制損害神經(jīng)細(xì)胞，”Jonasz Weber 解釋說(shuō)。

因此，受這種疾病影響的人從中年開(kāi)始就會(huì)出現(xiàn)癥狀，例如運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、心理表現(xiàn)受損以及性格和行為的改變，這與小腦和腦干等組織的退化有關(guān).

蛋白質(zhì)片段沉積

導(dǎo)致該疾病的分子機(jī)制尚未完全清楚。一種可能導(dǎo)致或至少影響疾病的候選機(jī)制是某些酶對(duì)疾病蛋白 TBP 的切割。這種分裂導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中 TBP 蛋白的更多有害片段。“值得注意的是，先前的研究表明，這些裂解產(chǎn)物也存在于阿爾茨海默病患者的組織中，并且它們也可能在該疾病的過(guò)程中發(fā)揮作用，”Jonasz Weber 說(shuō)。

鈣平衡被打亂

由 Huu Phuc Nguyen 教授領(lǐng)導(dǎo)的波鴻人類(lèi)遺傳學(xué)系團(tuán)隊(duì)現(xiàn)已證明，一類(lèi)特殊的蛋白質(zhì)切割酶，即鈣蛋白酶，可以導(dǎo)致 TBP 的這種切割。“此外，我們證明這些酶在 SCA17 的細(xì)胞和動(dòng)物模型中被過(guò)度激活，”Jonasz Weber 說(shuō)。由于鈣蛋白酶活性是鈣依賴(lài)性的，這一發(fā)現(xiàn)表明參與控制細(xì)胞鈣平衡的基因也可能失調(diào)。

通過(guò)藥理學(xué)或遺傳方法抑制酶，研究人員能夠減少 TBP 的沉積和細(xì)胞模型中缺陷蛋白的產(chǎn)生。“鈣蛋白酶參與 SCA17 疾病機(jī)制的證據(jù)為進(jìn)一步研究鋪平了道路，”Jonasz Weber 指出。后續(xù)研究應(yīng)該確定這個(gè)分子過(guò)程的相關(guān)性，并確定它是否以及如何被操縱。因此，也可能出現(xiàn)這種疾病的治療方法。“這適用于 SCA17 以及類(lèi)似的神經(jīng)退行性疾病，已經(jīng)證明鈣蛋白酶在發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，”研究人員總結(jié)道。

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