研究人員確定了 LAG3 蛋白的第一個晶體結(jié)構(gòu)

免疫檢查點抑制劑徹底改變了癌癥治療。該療法的作用是防止腫瘤關(guān)閉免疫反應(yīng)，從而使 T 細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。已建立的檢查點抑制劑靶向蛋白質(zhì) PD-1 和 CTLA-4，用于治療多種實體瘤類型，包括黑色素瘤和肺癌。然而，美國食品和藥物管理局最近批準(zhǔn)了一種針對蛋白質(zhì) LAG3 的新型免疫檢查點抑制劑。這種稱為 relatlimab 的抗 LAG3 抗體與抗 PD-1 抗體 nivolumab 聯(lián)合使用以治療晚期黑色素瘤。

盡管取得了治療上的突破，但人們對 LAG3 蛋白的結(jié)構(gòu)知之甚少。在沒有三維結(jié)構(gòu)的情況下，必須使用低效的篩選方法“在黑暗中”設(shè)計基于 LAG3 的藥物。莫菲特癌癥中心的一組研究人員已成為世界上第一個可視化 LAG3 蛋白分子結(jié)構(gòu)的團隊。在Nature Immunology上發(fā)表的一篇新文章中，他們描述了 LAG3 的晶體結(jié)構(gòu)以及它如何與癌細(xì)胞產(chǎn)生的分子相互作用。

“當(dāng)我在 Moffitt 開始我的實驗室時，我注意到人們對 LAG3 作為免疫治療靶點的興趣日益濃厚。我很驚訝我們對 LAG3 結(jié)構(gòu)及其分子機制知之甚少，盡管大約 30 年的文獻強調(diào)了它在免疫治療中的作用系統(tǒng)，”藥物發(fā)現(xiàn)部助理成員 Vince Luca 博士說。

Luca 和他的團隊使用 X 射線晶體學(xué)以接近原子的分辨率“看到”LAG3蛋白的結(jié)構(gòu)。研究人員還繪制了與稱為 FGL1 和 MHCII 的信號分子以及兩種不同的抗 LAG3 抗體結(jié)合的 LAG3 區(qū)域。根據(jù)這些信息，他們能夠確定哪些抗體結(jié)合位點是抑制 LAG3 活性的理想選擇。

通過他們的調(diào)查，研究人員發(fā)現(xiàn)了 LAG3 和 FGL1 的結(jié)構(gòu)相互作用如何抑制 T 細(xì)胞功能。他們發(fā)現(xiàn)這兩種分子的結(jié)合導(dǎo)致 LAG3 聚集在 T 細(xì)胞表面，他們假設(shè)這可能通過阻止 T 細(xì)胞正確識別腫瘤細(xì)胞來促進 LAG3 的抑制活性。

這些綜合數(shù)據(jù)揭示了對 LAG3 的三維結(jié)構(gòu)以及它如何與其他分子相互作用的幾個重要見解，這可能會在未來帶來更好的靶向治療方法。

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