線粒體損傷如何點燃自身炎癥之火

線粒體是位于細(xì)胞內(nèi)的自成一體的細(xì)胞器(它們擁有自己的微型染色體和 DNA)，負(fù)責(zé)產(chǎn)生化學(xué)能，為生命和幸福所必需的功能提供燃料。

當(dāng)受到壓力、受損或功能失調(diào)時，線粒體會將其被氧化和切割的 DNA (mtDNA) 排入胞質(zhì)溶膠(細(xì)胞器在其中漂浮的細(xì)胞內(nèi)液體)，然后進(jìn)入血液，引發(fā)炎癥。在狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中，循環(huán)中的氧化 mtDNA 的數(shù)量與疾病嚴(yán)重程度、突發(fā)情況以及患者對治療的反應(yīng)程度相關(guān)。

困擾該領(lǐng)域的一個懸而未決的問題是，氧化的 mtDNA 是否僅僅是疾病的生物標(biāo)志物(或指標(biāo))，還是更多：疾病病理學(xué)中的關(guān)鍵參與者。

在發(fā)表于 2022 年 7 月 13 日的《免疫》雜志上的一項新研究中，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員與其他地方的同事描述了導(dǎo)致氧化 mtDNA 生成的生化途徑，它是如何被線粒體以及它如何觸發(fā)隨后的復(fù)雜和破壞性炎癥反應(yīng)。

“除了繪制一條負(fù)責(zé)產(chǎn)生引發(fā)炎癥的氧化 mtDNA 片段的新途徑之外，這項工作還為開發(fā)新的抗炎劑打開了大門，”資深研究作者 Michael Karin 博士說。加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和病理學(xué)教授。

當(dāng)巨噬細(xì)胞(一種檢測感染和組織損傷并召集其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞做出反應(yīng)的白細(xì)胞)暴露于代謝危險信號時，線粒體的直接反應(yīng)之一是迅速從細(xì)胞質(zhì)中吸收鈣離子，這導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化的 mtDNA 的形成和線粒體膜中孔的打開，氧化的 mtDNA 通過這些孔逃逸。

“然而，這種氧化的 mtDNA 很大，在它可以潛入線粒體孔之前，需要將其切成更小的片段，”該研究的第一作者、Karin 實驗室的博士后研究員 Hongxu Xian 博士說。“這項工作是由一種叫做 FEN1 的酶完成的。”

一旦被 FEN1 切斷，氧化的 mtDNA 片段就會進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在那里它們可以與兩種不同的傳感器結(jié)合：NLRP3 和 cGAS。NLRP3 是一種稱為炎癥小體的多蛋白復(fù)合物的一部分，可激活炎癥反應(yīng)。cGAS 是一種酶，可產(chǎn)生一種小分子，該小分子可作為化學(xué)信使促進(jìn)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生——這些細(xì)胞因子是刺激、募集和增殖免疫細(xì)胞的蛋白質(zhì)。

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