科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了 CELMoD 藥物有效所需的關(guān)鍵特性

斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵特征，即一種有前途的新型抗癌藥物，稱(chēng)為 CELMoD，需要有效。

CELMoD 旨在以一種新的方式攻擊癌癥，通過(guò)與一種稱(chēng)為 cereblon 的調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，然后觸發(fā)關(guān)鍵的癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白的降解。在 11 月 3 日發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些藥物為了發(fā)揮作用，需要在與大腦結(jié)合時(shí)導(dǎo)致大腦發(fā)生嚴(yán)重的形狀變化。這一發(fā)現(xiàn)使研究人員能夠可靠地設(shè)計(jì)有效的 CELMoD。

有很多研究小組花費(fèi)了大量時(shí)間來(lái)制造與 cereblon 緊密結(jié)合的藥物，但隨后對(duì)這些藥物無(wú)法發(fā)揮作用感到困惑。”

Gabriel Lander，博士，研究資深作者，斯克里普斯研究所綜合結(jié)構(gòu)與計(jì)算生物學(xué)系教授

該研究的第一作者是蘭德實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Randy Watson 博士。

Cereblon 是細(xì)胞中主要蛋白質(zhì)處理系統(tǒng)的一部分。該系統(tǒng)用稱(chēng)為泛素的分子標(biāo)記目標(biāo)蛋白質(zhì)，泛素標(biāo)記蛋白質(zhì)以通過(guò)稱(chēng)為蛋白酶體的流動(dòng)蛋白質(zhì)破壞復(fù)合物破壞蛋白質(zhì)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)不僅用于破壞異?；蚴軗p的蛋白質(zhì)，還有助于調(diào)節(jié)一些正常蛋白質(zhì)的水平。Cereblon 是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)使用的數(shù)百個(gè)“適配器”之一，用于引導(dǎo)泛素標(biāo)記過(guò)程指向特定的目標(biāo)蛋白集。

科學(xué)家們現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到，一些抗癌藥物，包括最暢銷(xiāo)的骨髓瘤藥物來(lái)那度胺 (Revlimid)，恰好通過(guò)與 cereblon 結(jié)合起作用。他們這樣做的方式是強(qiáng)制對(duì)促進(jìn)細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白質(zhì)進(jìn)行泛素標(biāo)記，從而破壞這些蛋白質(zhì)——傳統(tǒng)藥物無(wú)法輕易靶向的蛋白質(zhì)。部分受到這種認(rèn)識(shí)的啟發(fā)，制藥公司已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)發(fā)與大腦結(jié)合的藥物——CELMoDs，也稱(chēng)為蛋白質(zhì)降解藥物——這將更好地對(duì)抗骨髓瘤和其他癌癥。

該領(lǐng)域的一個(gè)持久問(wèn)題是，其中一些藥物與 cereblon 緊密結(jié)合，但未能引起其蛋白質(zhì)靶標(biāo)的充分降解。很難理解為什么會(huì)發(fā)生這種情況。科學(xué)家們希望使用高分辨率成像方法來(lái)繪制 cereblon 的原子結(jié)構(gòu)圖，并研究其在被 CELMoD 束縛時(shí)的動(dòng)力學(xué)。但 cereblon 是一種相對(duì)脆弱的蛋白質(zhì)，很難用這種成像方法捕獲。

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