使用進化原理可以防止抗生素耐藥性

eLife 的一項研究報告稱，使用相似但頻繁更換的抗生素進行順序治療是殺死細菌和預防耐藥性的有效方法。

結(jié)果挑戰(zhàn)了一個廣泛的假設，即使用類似的抗生素會促進對藥物的交叉耐藥性，并表明可用的抗生素可以提供未經(jīng)探索的、高效的治療選擇。

“我們目前正處于抗生素危機中，過度使用抗生素導致抗生素耐藥性增加，某些感染變得難以甚至無法治療，”第一作者、馬克斯普朗克進化生物學研究所的研究生 Aditi Batra 說。和德國基爾大學。“病原體進化和適應藥物的能力是這種耐藥性的基礎，但進化理論預測，當環(huán)境迅速變化時，適應是困難的。我們想測試是否可以使用連續(xù)抗生素治療來減緩人類病原體的進化并限制耐藥性。”

該團隊使用了一種叫做銅綠假單胞菌(P. aeruginosa)的細菌，這種細菌會導致人類和其他感染。他們在實驗室條件下測試了三種不同的抗生素序列，并測量了它們殺死不同進化細菌細胞亞群的效力。兩組抗生素屬于一類叫做β-內(nèi)酰胺類的藥物，它們有一個共同的結(jié)構(gòu)成分——一個β-內(nèi)酰胺環(huán)。另一組抗生素都以不同的機制起作用。

令該團隊驚訝的是，與一些不相關(guān)的抗生素相比，用兩組 β-內(nèi)酰胺抗生素治療在殺死細菌種群方面更好。此外，與抗生素之間的轉(zhuǎn)換較慢時相比，單個抗生素之間的快速轉(zhuǎn)換產(chǎn)生了更好的細菌種群滅絕。這表明抗生素之間的快速轉(zhuǎn)換限制了細菌適應藥物的能力。鑒于這一意外結(jié)果，該團隊探索了導致這種進化約束的機制。

他們研究了用最有效的 β-內(nèi)酰胺抗生素序列處理的銅綠假單胞菌種群的生長、抗性譜和全基因組序列的變化，這些抗生素結(jié)合了羧芐青霉素、多利培南和頭孢磺啶。他們指出，當序列快速切換時，切換到多利培南期間的細菌生長比其他兩種抗生素低得多，這表明對這種藥物的耐藥性可能會出現(xiàn)得更慢。

他們還研究了由于藥物治療而發(fā)生的生理變化是否使細菌對序列中的其他藥物產(chǎn)生抗藥性或更敏感。他們發(fā)現(xiàn)，與其他兩種藥物相比，多利培南自發(fā)產(chǎn)生的耐藥性要低得多。與其他兩種抗生素相比，對這種藥物的交叉耐藥性也更低。這種缺乏交叉抗性可能表明存在所謂的附帶敏感性;這意味著已經(jīng)對一種藥物產(chǎn)生抗藥性的突變細胞至少對第二種藥物保持了祖先的敏感性水平。眾所周知，附帶敏感性對于序貫治療的有效性很重要。

“雖然使用此類類似抗生素進行連續(xù)治療應該會加速耐藥性進化，但我們發(fā)現(xiàn)，如果對其中一種抗生素的耐藥性不易出現(xiàn)，并且抗生素之間表現(xiàn)出間接敏感性，則情況并非如此，”資深作者 Hinrich Schulenburg 說。 ，馬克斯普朗克進化生物學研究所研究員，基爾大學教授。“具有諷刺意味的是，β-內(nèi)酰胺類藥物的不同交叉耐藥性是治療效力的關(guān)鍵因素，盡管這通常用于拒絕專門使用這些藥物的治療。我們的研究表明，成分抗生素的自發(fā)耐藥率可以用作序貫治療的指導原則，并可以提高序貫方案的效力。”

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