產(chǎn)生抗體的細(xì)胞發(fā)展背后的主要調(diào)節(jié)因子

Weill Cornell Medicine 的研究人員在一項(xiàng)研究中確定了產(chǎn)生抗體的細(xì)胞發(fā)展背后的主要調(diào)節(jié)因子。這些發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)免疫系統(tǒng)內(nèi)部運(yùn)作的新見解，并可能有助于了解組織如何發(fā)育以及某些癌癥是如何發(fā)生的。

該研究于 9 月 23 日發(fā)表在Nature Immunology 上，將計(jì)算分析與先進(jìn)的分子生物學(xué)和基因組技術(shù)相結(jié)合，以確定一種名為 Oct2 的蛋白質(zhì)是 B 細(xì)胞體液免疫反應(yīng)的關(guān)鍵決定因素。

在感染期間或接種疫苗后，成熟的 B 細(xì)胞形成生發(fā)中心，這是一種彈出式培訓(xùn)設(shè)施。在那里，細(xì)胞發(fā)生突變并重新排列它們的抗體編碼基因，直到它們產(chǎn)生改進(jìn)的抗體或嘗試死亡。這個(gè)過程是身體對(duì)許多病原體做出反應(yīng)的核心，但它也充滿了危險(xiǎn)。位置不當(dāng)?shù)?B 細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致淋巴癌。

“我們所有的細(xì)胞都有防止突變的防御機(jī)制，但 B 細(xì)胞實(shí)際上做相反的事情;它們專門進(jìn)行突變，而且速度非常快，”共同資深作者、Gebroe 家族血液學(xué)教授 Ari Melnick 博士說/腫瘤學(xué)和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院 Sandra 和 Edward Meyer 癌癥中心的成員。

先前的研究表明，B 細(xì)胞通過改變其基因組不同部分的可及性來控制其生發(fā)中心的成熟，并觸發(fā)基因表達(dá)變化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)以指導(dǎo)和限制其發(fā)育。但是什么協(xié)調(diào)所有這些信號(hào)呢?

為了回答這個(gè)問題，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院研究生 Ashley Doane 與威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院和洛克菲勒大學(xué)的同事首先采用了一種計(jì)算方法，繪制了成熟 B 細(xì)胞所經(jīng)歷的所有基因調(diào)控變化。

梅爾尼克博士說：“我們開始創(chuàng)建在這段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)和消失的所有監(jiān)管要素的地圖集。”通過開發(fā)新的計(jì)算方法，該團(tuán)隊(duì)能夠?qū)ψ兓M(jìn)行去卷積，以將 OCT2 識(shí)別為似乎是該過程根源的分子。

但是，OCT2 在生發(fā)中心的分布與成熟 B 細(xì)胞激活前的分布驚人地相似。研究人員在實(shí)驗(yàn)室中用新的基因組和分子工具探測(cè) B 細(xì)胞，在未成熟的 B 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 OCT2，它預(yù)先定位在基因組位置，稍后它會(huì)在生發(fā)中心反應(yīng)期間發(fā)揮作用。另一種基因調(diào)控蛋白 OCA-B 觸發(fā)由 OCT2 標(biāo)記的基因組位置變得活躍，將它們變成“超級(jí)增強(qiáng)子”，驅(qū)動(dòng) B 細(xì)胞成熟調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的其余部分。

“細(xì)胞的命運(yùn)在某種程度上是預(yù)先確定的，所以如果它得到正確的信號(hào)，它就會(huì)知道如何創(chuàng)建生發(fā)中心 B 細(xì)胞，”梅爾尼克博士說。

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