肝炎藥物增加抗生素效力并限制抗生素耐藥性

根據(jù)紐約大學(xué)研究人員在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》上發(fā)表的一項(xiàng)新研究，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的一種丙型肝炎藥物可以增加細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性并降低抗生素耐藥性的可能性。這種名為 telaprevir 的藥物通過(guò)阻斷細(xì)菌中分子伴侶(在細(xì)胞中折疊其他蛋白質(zhì)的重要??蛋白質(zhì))的功能起作用。

紐約大學(xué)化學(xué)助理教授、該研究的資深作者塔尼亞·盧波利 (Tania Lupoli) 說(shuō)：“特拉匹韋是第一個(gè)先前臨床批準(zhǔn)的化合物，它已被證明可以抑制細(xì)菌中的分子伴侶功能。”“我們的研究標(biāo)志著開(kāi)發(fā)小分子伴侶抑制劑的重要一步，該抑制劑可用于細(xì)菌以增加抗生素的效力并減緩抗生素耐藥性的演變。”

從單細(xì)胞細(xì)菌到人類(lèi)，幾乎每個(gè)生物體的每個(gè)細(xì)胞中都存在分子伴侶。由于它們?cè)谡郫B其他蛋白質(zhì)中的關(guān)鍵作用——以及當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)錯(cuò)誤折疊時(shí)會(huì)發(fā)生什么，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性——分子伴侶是正在進(jìn)行的藥物發(fā)現(xiàn)研究的目標(biāo)，但研究人員一直在努力尋找可以特異性靶向或結(jié)合的小分子給監(jiān)護(hù)人。

在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖確定可以關(guān)閉致病細(xì)菌中分子伴侶功能的小分子。以結(jié)核分枝桿菌(引起結(jié)核病的微生物)為重點(diǎn)，他們篩選了大約 25,000 種化合物(包括 1,300 種已批準(zhǔn)的藥物)，以識(shí)別抑制分枝桿菌中分子伴侶的小分子。

他們找到了一種名為 telaprevir 的抗病毒藥物，該藥物已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療丙型肝炎。在實(shí)驗(yàn)室中使用模型分枝桿菌進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)中，他們證明了 telaprevir 與分枝桿菌伴侶結(jié)合并阻止它們折疊蛋白質(zhì)的能力。這使得分枝桿菌對(duì)抗生素更敏感，包括鏈霉素，一種常用的抗結(jié)核藥物。

分子伴侶還可以穩(wěn)定細(xì)胞中引起抗生素耐藥性的蛋白質(zhì)，因此使用特拉匹韋阻斷分子伴侶功能降低了分枝桿菌對(duì)一線結(jié)核病藥物利福平的耐藥性。減少抗生素耐藥性是美國(guó)和世界各地的一個(gè)主要公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)，因?yàn)殡S著抗生素變得越來(lái)越無(wú)效，越來(lái)越多的感染(包括肺結(jié)核)變得越來(lái)越難以治療。

“在未來(lái)，我們?cè)O(shè)想小分子伴侶抑制劑可以與抗生素聯(lián)合使用，以增強(qiáng)抗生素效力并降低耐藥性，”盧波利說(shuō)。

雖然研究人員很高興將 telaprevir 鑒定為分子伴侶抑制劑，但他們?nèi)栽诶^續(xù)探索數(shù)百種 telaprevir 類(lèi)似物——分子結(jié)構(gòu)相似的化合物——以確定其他化合物是否與分子伴侶更緊密地結(jié)合，這是將研究轉(zhuǎn)移到動(dòng)物的關(guān)鍵因素或臨床研究。未來(lái)的工作還將探索如何靶向伴侶蛋白抑制劑以僅關(guān)閉某些伴侶蛋白——例如，阻斷細(xì)菌中的伴侶蛋白，而不是人體細(xì)胞。

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