骨生長(zhǎng)蛋白可能有助于更多新生兒在嚴(yán)重的肺部疾病中存活下來(lái)

當(dāng)嬰兒出生時(shí)患有肺靜脈錯(cuò)位 (ACDMPV) 的肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良，他們的皮膚開(kāi)始因系統(tǒng)中氧合不足的血液而變藍(lán)。但與新生兒可能遇到的大多數(shù)其他呼吸問(wèn)題不同，除非他們接受肺移植，否則幾乎無(wú)法挽救這些孩子。

這是因?yàn)樗麄兊姆稳狈ψ銐虻姆闻菝?xì)血管來(lái)支持健康的氣體交換，這在大多數(shù)情況下會(huì)導(dǎo)致出生后一個(gè)月內(nèi)死亡?，F(xiàn)在，在對(duì)肺內(nèi)許多不同細(xì)胞類(lèi)型之間發(fā)生的遺傳活動(dòng)進(jìn)行逐個(gè)細(xì)胞分析后，辛辛那提兒童醫(yī)院的科學(xué)家們正在對(duì) ACDMPV 如何發(fā)展以及治療它的可能方法提供新的見(jiàn)解。

詳細(xì)研究結(jié)果于 2022 年 4 月 19 日在線(xiàn)發(fā)表在Nature Communications上。該研究由第一作者 Guolun Wang 博士、通訊作者 Vladimir Kalinichenko 醫(yī)學(xué)博士和其他七位與辛辛那提兒童圍產(chǎn)期研究所肺再生醫(yī)學(xué)中心合作的專(zhuān)家領(lǐng)導(dǎo)。

“用 BMP9 治療有效地恢復(fù)了毛細(xì)血管密度，改善了肺泡化，增加了動(dòng)脈氧合，增加了稱(chēng)為 Acvrl1 的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面 BMP9 受體的表達(dá)，并提高了 ACDMPV 小鼠模型的存活率，”Kalinichenko 說(shuō)。“這些改進(jìn)是驚人的。然而，在 BMP9 療法可以為人體臨床試驗(yàn)做好準(zhǔn)備之前，還需要幾個(gè)研究步驟。”

復(fù)雜的偵探工作分離出關(guān)鍵的分子信號(hào)通路

Nature Communications上的這項(xiàng)研究描述了研究小組如何篩選從攜帶與 ACDMPV 相關(guān)的基因突變(人類(lèi) FOXF1 基因功能喪失)的小鼠的 7,000 多個(gè)肺細(xì)胞收集的大量單細(xì)胞 RNA 測(cè)序數(shù)據(jù)。) 和另外近 6,000 個(gè)正常肺細(xì)胞，以找到該疾病造成毀滅性后果的一種細(xì)胞類(lèi)型。

這項(xiàng)工作從分離十幾個(gè)潛在感興趣的細(xì)胞簇開(kāi)始。這些簇包括肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、俱樂(lè)部細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、纖毛細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞。初步結(jié)果促使研究小組更加關(guān)注涉及肺微血管內(nèi)層的肺內(nèi)皮祖細(xì)胞 (EPC) 的活動(dòng)。

利用這些細(xì)胞中大約 800 個(gè)的數(shù)據(jù)，研究小組發(fā)現(xiàn) Foxf1 突變組與正常組相比有 93 個(gè)下調(diào)和 43 個(gè)上調(diào)基因。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究小組進(jìn)一步將嫌疑人歸結(jié)為涉及 BMP9、ACVRL1 和 SMAD1 蛋白的關(guān)鍵信號(hào)通路。

當(dāng) FOXF1 蛋白缺失或包含有害突變之一時(shí)，Acvrl1 的表達(dá)會(huì)降低，從而降低下游靶基因的表達(dá)。這條通路被證明是肺部健康血管形成所必需的。

評(píng)估這一途徑的重要性需要使用由 Kalinichenko 實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的納米粒子“傳遞平臺(tái)”來(lái)“沉默”ACVRL1 蛋白——但僅限于小鼠肺部的內(nèi)皮細(xì)胞中。

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