與衰老相關(guān)的酶如何獲取我們的遺傳物質(zhì)

新的研究深入了解了一種有助于調(diào)節(jié)衰老和其他代謝過(guò)程的酶如何利用我們的遺傳物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)。由賓夕法尼亞州立大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)制作了與核小體結(jié)合的 sirtuin 酶的圖像——核小體是一種緊密堆積的 DNA 和蛋白質(zhì)復(fù)合物，稱為組蛋白——顯示了該酶如何導(dǎo)航核小體復(fù)合物以訪問(wèn) DNA 和組蛋白并闡明其功能在人類和其他動(dòng)物中。

一篇描述結(jié)果的論文發(fā)表在 4 月 14 日的《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。

Sirtuins 是一種存在于從細(xì)菌到人類的生物體中的酶，它在衰老、感知 DNA 損傷和抑制各種癌癥中的腫瘤方面發(fā)揮著重要作用。由于這些不同的角色，制藥公司正在探索它們?cè)谏镝t(yī)學(xué)應(yīng)用中的潛力。許多努力都集中在某些去乙酰化酶通過(guò)從組蛋白中去除化學(xué)標(biāo)記來(lái)降低基因表達(dá)的能力上。

“在我們的細(xì)胞中，DNA 并不像我們?cè)诮炭茣峡吹降哪菢勇懵?它纏繞在稱為核小體的大型復(fù)合體中的稱為組蛋白的蛋白質(zhì)周圍，”賓夕法尼亞州立大學(xué)分子生物學(xué)教授 Song Tan 和作者 Song Tan 說(shuō)。的紙。“這種包裝還可以提供打開或關(guān)閉基因的信號(hào)：在組蛋白包裝材料中添加一個(gè)‘乙酰’化學(xué)標(biāo)記會(huì)打開一個(gè)基因，而去除乙酰標(biāo)記則會(huì)關(guān)閉該基因。Sirtuins 可以通過(guò)去除來(lái)自組蛋白的乙酰基標(biāo)記被包裝到核小體中。了解 sirtuins 如何與核小體相互作用以去除該標(biāo)記可以為未來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)工作提供信息。”

以前的研究主要集中在 sirtuins 如何與孤立的組蛋白短片段相互作用，部分原因是這種組蛋白“尾”肽在實(shí)驗(yàn)室中更容易處理。根據(jù) Tan 的說(shuō)法，核小體比這些研究中使用的典型組蛋白肽大一百倍，因此使用起來(lái)要復(fù)雜得多。

賓夕法尼亞州立大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)助理教授、該論文的作者 Jean-Paul Armache 說(shuō)：“我們?cè)谄渖硐嚓P(guān)底物——整個(gè)核小體上看到了一種叫做 SIRT6 的 sirtuin 酶。” “而且我們發(fā)現(xiàn) SIRT6 與核小體的多個(gè)部分相互作用，而不僅僅是要修飾乙?；鶚?biāo)記的組蛋白。”

研究人員使用一種稱為冷凍電子顯微鏡的強(qiáng)大成像技術(shù)以及賓夕法尼亞州立大學(xué)冷凍電子顯微鏡設(shè)施、國(guó)家癌癥研究所和太平洋西北冷凍電子顯微鏡中心的儀器，確定了 SIRT6 如何將自身定位在核小體上以去除來(lái)自組蛋白 K9 位置的乙酰基稱為 H3。隨后進(jìn)行的生化實(shí)驗(yàn)——與馬薩諸塞大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院 Craig Peterson 的實(shí)驗(yàn)室合作——幫助證實(shí)了他們的結(jié)果。

研究人員發(fā)現(xiàn) SIRT6 使用一種稱為“精氨酸錨”的連接與核小體結(jié)合。這種類型的結(jié)合——由 Tan 的實(shí)驗(yàn)室在 2014 年描述——被多種蛋白質(zhì)使用，這些蛋白質(zhì)針對(duì)核小體表面的一個(gè)特別酸性的斑塊。在這種情況下，SIRT6 的一個(gè)結(jié)構(gòu)特征稱為擴(kuò)展環(huán)，位于酸性斑塊中的草皮中，有點(diǎn)像溝渠中的管道。

“精氨酸錨定是多少染色質(zhì)蛋白與核小體相互作用的常見范例，”Tan 說(shuō)。“當(dāng)我們對(duì) SIRT6 精氨酸錨點(diǎn)進(jìn)行突變時(shí)，K9 位置的活性受到嚴(yán)重影響，支持 SIRT6 精氨酸錨點(diǎn)的關(guān)鍵作用。令人驚訝的是，這種突變還影響了 SIRT6 在另一個(gè)位置 K56 的酶活性，該位置更遠(yuǎn)。 “

SIRT6 不是以兩種不同的方式與核小體結(jié)合以訪問(wèn)兩個(gè)不同的組蛋白位置，而是 SIRT6 可能以一種也可能提供訪問(wèn) K56 的方式結(jié)合以訪問(wèn) K9。

Armache 說(shuō)：“SIRT6 與部分展開的核小體結(jié)合，DNA 從核小體末端被置換。” “這暴露了 K56 的位置，并且 SIRT6 有可能從本質(zhì)上向下傾斜以達(dá)到該位置。我們希望在未來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)。我們也希望探索 SIRT6 如何與其他酶一起工作并更好地了解它的作用在對(duì) DNA 損傷的反應(yīng)中。”

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