科學(xué)家開(kāi)發(fā)新型堿基編輯系統(tǒng)

在8月28日發(fā)表在 《自然生物技術(shù)》 雜志上的一項(xiàng)研究中，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的高彩霞團(tuán)隊(duì)和她在齊生物設(shè)計(jì)公司的合作者報(bào)告了一種模塊化的、無(wú)CRISPR的堿基編輯系統(tǒng)，他們將其稱為“ CyDENT，在植物和人類細(xì)胞的細(xì)胞核、線粒體和葉綠體基因組中實(shí)現(xiàn)有效的堿基編輯。

基因組編輯能夠高效、精確地修改生物體中的遺傳信息，徹底改變整個(gè)生命科學(xué)研究。近年來(lái)，堿基編輯技術(shù)的出現(xiàn)使得基因組編輯變得更加精確和可預(yù)測(cè)。

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David Liu 位于布羅德研究所和哈佛大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室率先開(kāi)發(fā)了堿基編輯技術(shù)。通過(guò)將切口酶Cas9與單鏈DNA特異性脫氨酶融合，他們先后開(kāi)發(fā)了胞嘧啶堿基編輯器(CBE)和腺嘌呤堿基編輯器(ABE)系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)高效的C·G到T·A或A·T到-分別是核基因組中的G·C堿基轉(zhuǎn)換。隨后，他們使用新鑒定的 dsDNA 特異性脫氨酶 DddA tox開(kāi)發(fā)了 DdCBE，它能夠在細(xì)胞器基因組中實(shí)現(xiàn)高效的 C·G 到 T·A。Jin-Soo Kim 的實(shí)驗(yàn)室在 DdCBE 的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)了 TALED，以實(shí)現(xiàn)線粒體基因組中的 A·T 至 G·C 堿基編輯。

然而，由于 DddA tox的 dsDNA 脫氨特性，DdCBE 和 TALED 系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生額外的非預(yù)期脫靶編輯。最近，北京大學(xué)魏文勝團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種不依賴于DddA毒素的堿基編輯器，稱為mitoBEs，它可以提高線粒體堿基編輯的精度。

根據(jù) GAO 的說(shuō)法，在這項(xiàng)研究中，CyDENT 由一對(duì)與 FokI 切口酶、單鏈特異性胞苷脫氨酶、核酸外切酶和尿嘧啶糖基化酶抑制肽融合的 TALE 組成。在切口酶對(duì)目標(biāo) DNA 的 TALE 引導(dǎo)鏈進(jìn)行切口后，核酸外切酶接下來(lái)會(huì)識(shí)別切口區(qū)域并消化切口 DNA 鏈，從而暴露出短的 ssDNA 片段，該片段可作為單鏈 DNA 特異性脫氨基的底物。

該策略允許在沒(méi)有 Cas9 引導(dǎo)的 R 環(huán)結(jié)構(gòu)的情況下編輯單鏈 DNA，因此無(wú)需 dsDNA 脫氨酶即可實(shí)現(xiàn)堿基編輯。由于整個(gè) CyDENT 復(fù)合物不含 RNA，因此該基因組編輯系統(tǒng)能夠在核和細(xì)胞器基因組中進(jìn)行鏈特異性堿基編輯。

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