3月7日混合技術(shù)有效沉默免疫細(xì)胞中的致病基因

T 和 B 淋巴細(xì)胞是通常稱為白細(xì)胞的一組免疫細(xì)胞的一部分，它們共同作用以消除體內(nèi)的外來(lái)入侵者，例如病毒。然而，當(dāng) T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間被激活時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)某些疾病，包括自身免疫性疾病和各種癌癥。在最近發(fā)表在《自然通訊》上的一篇文章中，由東京醫(yī)科齒科大學(xué) (TMDU) 的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)描述了一種稱為異源雙鏈寡核苷酸 (HDO) 的技術(shù)，他們開發(fā)了這種技術(shù)來(lái)遞送至淋巴細(xì)胞并調(diào)節(jié)其功能。

基因表達(dá)是控制細(xì)胞活動(dòng)的根源。當(dāng)某些基因被不當(dāng)關(guān)閉或不受控制地表達(dá)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致疾病。因此，科學(xué)家們的目標(biāo)是開發(fā)治療方法，將基因表達(dá)水平恢復(fù)到健康狀態(tài)，理??想情況下只在異常細(xì)胞中。一種這樣的方式是提供專門設(shè)計(jì)的 DNA 或 RNA 分子，這些分子可以定位錯(cuò)誤表達(dá)的基因信息并指導(dǎo)細(xì)胞將它們降低到正常水平。然而，其中最困難的部分是確保治療分子能夠有效地到達(dá)其正確的目的地而不會(huì)被細(xì)胞降解。

“我們的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種稱為 HDO 的 DNA/RNA 混合分子，”該研究的主要作者 Masaki Ohyagi 說(shuō)。“可以改變 HDO 的特定序列以靶向特定的感興趣的基因，而其骨架使其在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定。”

該團(tuán)隊(duì) HDO 設(shè)計(jì)的一個(gè)關(guān)鍵部分是添加了一種稱為 α-生育酚的分子，這對(duì)其正確傳遞至關(guān)重要。因?yàn)?α-生育酚對(duì)于適當(dāng)?shù)牧馨图?xì)胞免疫反應(yīng)是必不可少的，所以添加它可以使 HDO 在外周血中傳遞并定向到淋巴細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)為幾種小鼠基因設(shè)計(jì)了 HDO，然后將它們靜脈注射到實(shí)驗(yàn)室小鼠體內(nèi)。

“我們發(fā)現(xiàn)，與該方法的其他先前版本相比，我們的 HDO 技術(shù)能夠更穩(wěn)健、更穩(wěn)定地特異性地沉默小鼠淋巴細(xì)胞中的這些基因，而且毒性也更低，”該文章的資深作者 Takanori Yokota 說(shuō)。“我們的研究還表明，HDO 通過(guò)稱為內(nèi)吞作用的過(guò)程進(jìn)入這些細(xì)胞。”

在發(fā)現(xiàn)他們的技術(shù)在基因沉默方面有效后，TMDU 團(tuán)隊(duì)調(diào)查了它是否可以用作疾病治療。他們?cè)O(shè)計(jì)了一種針對(duì)稱為 Itga4 的基因的 HDO，該基因是實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (EAE) 發(fā)病機(jī)制的核心，EAE 是一種多發(fā)性硬化癥 (MS) 的小鼠模型。

“給這些小鼠靜脈注射靶向 Itga4 的 HDO 可延緩 EAE 的發(fā)作并改善 EAE 癥狀，并減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和脊髓脫髓鞘，”Ohyagi 解釋說(shuō)。

這項(xiàng)工作展示了 HDO 技術(shù)強(qiáng)大的基因沉默效應(yīng)，以及相對(duì)于其他類似方法的卓越傳遞能力。最重要的是，Itga4 特異性 HDO 能夠改善 MS 小鼠模型的結(jié)果，這表明它可能作為一種可用于人類免疫介導(dǎo)疾病的新型治療劑。

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