新研究為帕金森病的病因和可能的治療提供了線索

新瀉——新瀉大學(xué)腦研究所的研究人員可能已經(jīng)揭示了一種新方法，可以徹底改變治療、預(yù)防和可能逆轉(zhuǎn)可能導(dǎo)致帕金森病 (PD) 的損害。這項利用細胞和斑馬魚模型的新發(fā)現(xiàn)證明了線粒體 dsDNA 泄漏到細胞的細胞質(zhì)環(huán)境中是如何導(dǎo)致 PD 患者腦組織受損的。

帕金森病是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病，預(yù)計在未來 30 年內(nèi)其患病率將翻一番。

這些發(fā)人深省的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和對 PD 預(yù)后標志物發(fā)現(xiàn)的探索激發(fā)了由 Hideaki Matsui 教授領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家在先前的知識基礎(chǔ)上建立起來，這些知識將線粒體功能障礙和溶酶體功能障礙與 PD 聯(lián)系起來。Matsui 教授在接受采訪時說：“我們的結(jié)果首次表明，從溶酶體降解中泄漏和逃逸的線粒體來源的胞質(zhì) dsDNA 可以在培養(yǎng)細胞和斑馬魚模型中誘導(dǎo)細胞毒性。”

松井教授接著解釋說：“這項研究表明，這種線粒體核酸物質(zhì)的泄漏可能是由于線粒體功能障礙而發(fā)生的，這可能涉及編碼線粒體蛋白質(zhì)的基因發(fā)生基因突變或溶酶體中線粒體dsDNA的不完全降解——這是細胞的“降解工廠”。一旦泄漏到細胞質(zhì)中，這種未降解的 dsDNA 就會被細胞質(zhì)的“外來”DNA 傳感器 (IFI16) 檢測到，然后觸發(fā)編碼炎癥蛋白(I 型干擾素)的 mRNA 的上調(diào)IL1β 等刺激細胞因子。雖然需要進一步研究，但我們假設(shè)隨后炎癥蛋白在細胞質(zhì)內(nèi)的積累，可能會導(dǎo)致細胞功能失衡并最終導(dǎo)致細胞死亡。”

“然而，這種 dsDNA 泄漏效應(yīng)可以被 DNAse II(一種 dsDNA 降解劑)抵消。”該研究的副研究員 Akiyoshi Kakita 教授也補充道。

該研究的第一部分是在體外進行的，使用具有線粒體缺陷和溶酶體功能障礙的神經(jīng)癌起源細胞(SH-SY5Y 細胞)，通過敲除 GBA、ATP13A 和 PINK1 基因。突變細胞表現(xiàn)出 dsDNA 的泄漏和炎癥細胞因子的積累和細胞死亡。在使用突變細胞(線粒體蛋白有缺陷)和野生型 SH-SY5Y 細胞進行的額外比較實驗中，他們進一步證明 DNAse II 通過降解 dsDNA 拯救了細胞。

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