研究人員恢復可以抑制肝癌和增強免疫治療的基因的功能

來自馬薩諸塞州總醫(yī)院 (MGH) 和布萊根婦女醫(yī)院 (BWH) 的一組研究人員通過使用 mRNA 納米顆粒對肝癌的腫瘤微環(huán)境進行了重新編程。這項技術與用于 疫苗的技術相似，恢復了p53主調(diào)節(jié)基因的功能，這是一種腫瘤抑制基因，不僅在肝臟中發(fā)生突變，而且在其他類型的癌癥中也發(fā)生突變。當與免疫檢查點阻斷 (ICB) 結(jié)合使用時，p53 mRNA 納米顆粒方法不僅誘導抑制腫瘤生長，而且顯著增加肝細胞癌 (HCC) 實驗室模型中的抗腫瘤免疫反應。研究結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》上。

“腫瘤微環(huán)境的細胞和分子成分的重新編程可能是治療 HCC 和其他癌癥的一種變革性方法，”共同資深作者、BWH 納米醫(yī)學中心的 Jinjun Shi 博士說，他開發(fā)了與 MGH 肝癌生物學家和共同資深作者 Dan G. Duda，DMD，Ph.D. 合作的平臺。“通過使用這種新方法，我們用 mRNA 納米顆粒靶向腫瘤細胞中的特定途徑。這些微小的顆粒為細胞提供了構(gòu)建蛋白質(zhì)的指令，在 HCC 的情況下，這些蛋白質(zhì)可以延緩腫瘤生長并使腫瘤更具反應性用免疫療法治療。”

HCC是最普遍的肝癌形式，其特點是死亡率高，患者預后不佳。免疫檢查點阻滯劑是一種革命性的新型藥物，可使人體的免疫系統(tǒng)識別和攻擊癌細胞，已顯示出治療 HCC 的功效，但大多數(shù)患者并未受益。為了克服這種阻力，正在開發(fā)多種策略來改善 ICB，將它們與其他現(xiàn)有療法(如抗 VEGF 藥物和放射療法)相結(jié)合。然而，即使這些方法預計也只會使少數(shù)患者受益，從而迫切需要新的聯(lián)合療法。

受到 疫苗中 mRNA 成功的鼓舞，石決定將該技術(經(jīng)過某些修改)應用于靶向癌細胞。他與 Duda 合作，后者的 MGH 實驗室已經(jīng)創(chuàng)建了復雜的動物模型來分析肝臟腫瘤對免疫治療的反應。他們開發(fā)并優(yōu)化了一種 mRNA 納米顆粒策略，以恢復 p53 的功能喪失，p53是一種腫瘤抑制基因，其功能在超過三分之一的 HCC 病例中喪失。在此過程中，他們發(fā)現(xiàn)了 p53 通過調(diào)節(jié)癌細胞與免疫細胞的相互作用來調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的證據(jù)，這是 ICB 治療的一部分。

“在我們之前的工作中，我們開發(fā)了靶向 CXCR4(一種由肝癌細胞表達的趨化因子受體)的納米顆粒，并選擇性地共同遞送激酶抑制劑等藥物，”Duda 解釋說。“我們現(xiàn)在已經(jīng)調(diào)整了這個平臺，使用 CXCR4 作為一種郵政編碼，通過包裹治療性 mRNA 的納米顆粒選擇性地靶向腫瘤。當我們將這種納米藥物與抗程序性死亡受體 1 (PD-1) 抗體相結(jié)合時，這是一種標準的免疫療法對于 HCC 患者，它通過恢復p53表達來誘導腫瘤微環(huán)境的全局重編程和腫瘤反應。”

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