研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)抗菌肽代表糖尿病和尿路感染之間的聯(lián)系

免疫力受損和反復(fù)感染在 1 型和 2 型糖尿病中很常見(jiàn)。卡羅林斯卡研究所的研究人員現(xiàn)在表明，糖尿病患者的免疫系統(tǒng)顯示出抗菌肽(AMP)牛皮癬水平降低，這會(huì)損害膀胱的細(xì)胞屏障，增加尿路感染(UTI)的風(fēng)險(xiǎn)。研究小組還認(rèn)為，牛皮癬也可能代表未來(lái)的治療靶點(diǎn)。

“我們發(fā)現(xiàn)高葡萄糖濃度會(huì)降低抗菌肽牛皮癬的水平，而胰島素沒(méi)有影響，”研究負(fù)責(zé)人，卡羅林斯卡研究所微生物學(xué)，腫瘤和細(xì)胞生物學(xué)系教授Annelie Brauner博士說(shuō)。“糖尿病患者的牛皮癬水平較低，這削弱了細(xì)胞的保護(hù)屏障功能并增加了膀胱感染的風(fēng)險(xiǎn)。

Brauner及其同事在Nature Communications上報(bào)道了他們對(duì)人類，小鼠和細(xì)胞系的集體研究。在他們的論文中，題為“糖尿病下調(diào)抗菌肽牛皮癬并增加膀胱中的大腸桿菌負(fù)擔(dān)”，研究小組得出結(jié)論，“綜上所述，我們的數(shù)據(jù)表明牛皮癬是糖尿病尿路細(xì)菌清除中的重要抗菌肽，未來(lái)可能成為新治療藥物的潛在靶標(biāo)。

糖尿病是由于缺乏和/或降低胰島素活性引起的，胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖的激素，從而為細(xì)胞提供能量。在1型糖尿病(T1D)中，身體停止產(chǎn)生胰島素，而在2型糖尿病(T2D)中，細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，從而導(dǎo)致高血糖水平。

糖尿病可能會(huì)損害先天免疫系統(tǒng)，使許多人對(duì)常規(guī)感染的易感性增加，例如由大腸桿菌引起的尿路感染(UTI)。“糖尿病的高患病率是一項(xiàng)重大的全球健康挑戰(zhàn)，通常伴隨著細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，”作者寫(xiě)道。“特別是，大腸桿菌尿路感染(UTI)很常見(jiàn)，并且更常與嚴(yán)重的并發(fā)癥有關(guān)，例如尿路敗血癥。

卡羅林斯卡研究所的研究人員調(diào)查了糖尿病患者(T1D，T2D或糖尿病前期)的葡萄糖水平是否與牛皮癬水平有關(guān)，牛皮癬是一種內(nèi)源性抗菌肽，是先天免疫系統(tǒng)的一部分。“由S100A7編碼的抗菌肽牛皮癬是S100蛋白家族的成員，已在尿路中檢測(cè)到，”研究小組進(jìn)一步解釋說(shuō)。“它主要以其對(duì)大腸桿菌的高抗菌活性而聞名，隔離鋅，限制細(xì)菌生長(zhǎng)。然而，研究小組進(jìn)一步指出，雖然認(rèn)識(shí)到牛皮癬在大腸桿菌感染期間的重要性，但它在糖尿病中可能具有的活性，以及當(dāng)葡萄糖水平高時(shí)，尚不清楚。“我們?cè)谶@里試圖研究葡萄糖對(duì)牛皮癬的影響和大腸桿菌UTI的發(fā)病機(jī)制，重點(diǎn)是糖尿病期間尿路上皮和膀胱防御策略，”他們說(shuō)。

使用尿液，膀胱細(xì)胞和患者的血清樣本，研究人員分析了牛皮癬和其他肽的水平，以確保膀胱粘膜保持完整并防止感染。他們的發(fā)現(xiàn)在有和沒(méi)有感染的小鼠和膀胱細(xì)胞中得到了驗(yàn)證。“高葡萄糖濃度誘導(dǎo)較低的牛皮癬水平并損害上皮屏障功能以及改變細(xì)胞膜蛋白和細(xì)胞骨架元素，導(dǎo)致細(xì)菌負(fù)擔(dān)增加，”他們報(bào)告說(shuō)。“根據(jù)我們對(duì)糖尿病患者的臨床發(fā)現(xiàn)，我們還檢測(cè)到糖尿病小鼠膀胱中的牛皮癬水平較低。

Brauner教授的研究小組此前已經(jīng)證明，用雌激素治療可以恢復(fù)人類和小鼠膀胱細(xì)胞的保護(hù)功能，從而有助于調(diào)節(jié)對(duì)UTI的免疫反應(yīng)。對(duì)于他們新報(bào)道的研究，研究人員還測(cè)試了雌激素治療如何影響暴露于高葡萄糖濃度的感染細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)雌激素治療提高了牛皮癬的水平并減少了細(xì)菌種群，這表明這種治療也可能對(duì)糖尿病患者產(chǎn)生影響。“雌二醇治療通過(guò)增加尿路上皮細(xì)胞中的牛皮癬和細(xì)菌殺傷來(lái)恢復(fù)細(xì)胞功能，證實(shí)了其在高血糖癥尿路感染期間的重要性，”研究人員說(shuō)。

“我們現(xiàn)在計(jì)劃更深入地研究糖尿病患者感染的潛在機(jī)制，”該研究的主要作者，卡羅林斯卡研究所同一部門的研究員Soumitra Mohanty博士說(shuō)。“最終目標(biāo)是降低這個(gè)不斷增長(zhǎng)的患者群體的感染風(fēng)險(xiǎn)。

作者進(jìn)一步得出結(jié)論：“我們?cè)谶@里證明，高葡萄糖水平損害了先天免疫反應(yīng)并損害了上皮完整性。這些發(fā)現(xiàn)可能為臨床觀察結(jié)果提供解釋，即控制不佳的糖尿病患者復(fù)發(fā)性UTI，急性腎盂腎炎和尿毒癥更高。

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