針對大腦的免疫細胞可能有助于預(yù)防或治療阿爾茨海默病

根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院科學(xué)家的一項新研究，與阿爾茨海默病相關(guān)的基因突變改變了該病患者某些免疫細胞中的信號通路。該團隊還發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，使用一種目前正在癌癥臨床試驗中進行測試的藥物來阻斷該通路可以防止該疾病的許多特征。結(jié)果可能會導(dǎo)致新的策略來阻止阿爾茨海默病的發(fā)展或減緩其進展。

該研究于 12 月 1 日發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上，重點關(guān)注小膠質(zhì)細胞，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，當(dāng)大腦出現(xiàn)問題時，它們首先做出反應(yīng)。研究已經(jīng)確定了許多與阿爾茨海默病相關(guān)的遺傳變異，這些變異在小膠質(zhì)細胞中高度表達，提供了令人信服的證據(jù)，表明這些細胞內(nèi)的改變可能在疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮作用。

“小膠質(zhì)細胞在健康條件下是大腦的守護者，但在疾病條件下可能會變得有害。我們的目標是確定它們?nèi)绾巫兊糜卸静⒋龠M阿爾茨海默病的發(fā)病機制，以及我們是否可以確定免疫調(diào)節(jié)劑來逆轉(zhuǎn)毒性而不削弱其正常的保護功能，”資深作者、海倫和羅伯特·阿佩爾阿爾茨海默病研究所主任Li Gan 博士說。疾病研究所和伯頓 P. 和朱迪思 B. Resnick威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院Feil 家族腦和心智研究所神經(jīng)退行性疾病杰出教授。

阿爾茨海默病是老齡化過程中最普遍的神經(jīng)退行性疾病，全世界約有 4600 萬人受到影響。理論指出了許多潛在的原因，包括與年齡相關(guān)的大腦變化，以及遺傳、環(huán)境和生活方式因素。這些會導(dǎo)致大腦中有毒蛋白質(zhì)的積累——根據(jù)最近的證據(jù)，免疫系統(tǒng)發(fā)生變化——從而導(dǎo)致神經(jīng)元及其連接的喪失。

為了研究大腦的免疫細胞如何導(dǎo)致阿爾茨海默病，Gan 博士和她的同事首先在阿爾茨海默病患者的大腦中建立了個體小膠質(zhì)細胞的分子指紋，這些患者攜帶TREM2基因突變，顯著增加了個體發(fā)展的風(fēng)險阿爾茨海默氏病。TREM2 是一種主要由大腦中的小膠質(zhì)細胞表達的受體，除其他功能外，它通過一種名為 AKT 的酶發(fā)出信號以調(diào)節(jié)炎癥和新陳代謝。

該團隊隨后通過結(jié)合兩種品系建立了小鼠模型;一種在TREM2基因中攜帶 AD 相關(guān)突變，另一種表現(xiàn)出 Tau 聚集體，這是阿爾茨海默氏腦的主要病理標志之一。突變的患者和小鼠都表現(xiàn)出與記憶相關(guān)的缺陷，他們的小膠質(zhì)細胞表達高水平的炎癥分子，并表現(xiàn)出過度活躍的 AKT 信號通路。在小鼠中，用一種叫做 MK-2206 的藥物抑制 AKT 可以逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細胞的炎癥特性，并防止突觸毒性——一種對大腦神經(jīng)元的損傷，是阿爾茨海默病的標志。

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