大腦的支持細(xì)胞通過產(chǎn)生有毒肽導(dǎo)致阿爾茨海默病

根據(jù)倫敦大學(xué)學(xué)院英國癡呆癥研究所的 Rikesh Rajani 和 Marc Aurel Busche 及其同事于 2024 年 7 月 23 日在開放獲取期刊PLOS Biology上發(fā)表的一項(xiàng)研究，少突膠質(zhì)細(xì)胞是淀粉樣蛋白 β (Aβ) 的重要來源，在促進(jìn)阿爾茨海默病 (AD) 的神經(jīng)元功能障礙中起關(guān)鍵作用。

阿爾茨海默癥是一種影響全球數(shù)百萬人的嚴(yán)重神經(jīng)退行性疾病。Aβ(由 36 至 43 個(gè)氨基酸組成的肽)的積累是該疾病的早期關(guān)鍵特征。最近的臨床試驗(yàn)表明，使用抗 Aβ 抗體治療的阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知和功能衰退速度減緩，這進(jìn)一步證實(shí)了 Aβ 在疾病過程中的重要作用。盡管 Aβ 具有關(guān)鍵的細(xì)胞效應(yīng)及其在阿爾茨海默癥中的重要作用，但神經(jīng)元是大腦中毒性 Aβ 的主要來源這一傳統(tǒng)假設(shè)仍未得到檢驗(yàn)。

在這項(xiàng)研究中，Rajani 和 Busche 發(fā)現(xiàn)，非神經(jīng)元腦細(xì)胞少突膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生 Aβ。他們進(jìn)一步證明，選擇性抑制 AD 小鼠模型中少突膠質(zhì)細(xì)胞中的 Aβ 產(chǎn)生足以挽救異常的神經(jīng)元過度活躍。研究結(jié)果證明少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的 Aβ 在 AD 早期神經(jīng)元功能障礙中起著關(guān)鍵作用?？傊芯拷Y(jié)果表明，針對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞 Aβ 的產(chǎn)生可能是一種有前途的 AD 治療策略。

作者認(rèn)為，鑒于阻斷少突膠質(zhì)細(xì)胞 Aβ 生成可相對(duì)適度地減少斑塊負(fù)荷，而阻斷神經(jīng)元 Aβ 生成可幾乎消除斑塊(該疾病的另一個(gè)標(biāo)志)，因此功能性挽救效果十分顯著。少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)斑塊負(fù)荷的這種微小貢獻(xiàn)可能表明少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的 Aβ 的主要作用是促進(jìn)神經(jīng)元功能障礙。

這些數(shù)據(jù)表明，AD 患者大腦深層皮質(zhì)層中產(chǎn)生 Aβ 的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量有所增加，這些結(jié)果表明少突膠質(zhì)細(xì)胞衍生的 Aβ 在 AD 早期神經(jīng)回路損傷中起著關(guān)鍵作用，這對(duì)疾病的進(jìn)展和治療具有重要意義。人類 AD 大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的增加也提出了一個(gè)有趣的可能性，即這些細(xì)胞可能抵消疾病進(jìn)展過程中神經(jīng)元丟失導(dǎo)致的 Aβ 生成減少。

作者補(bǔ)充道：“我們的研究挑戰(zhàn)了長期以來的信念，即神經(jīng)元是大腦中淀粉樣蛋白β的唯一來源，淀粉樣蛋白β是阿爾茨海默病中積累的主要毒性蛋白質(zhì)之一。事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘細(xì)胞，也能產(chǎn)生大量的淀粉樣蛋白β，這會(huì)損害神經(jīng)元功能，這表明針對(duì)這些細(xì)胞可能是治療阿爾茨海默病的一種有前途的新策略。”

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