新發(fā)現(xiàn)的 DNA 修復(fù)機(jī)制指向癌癥和神經(jīng)退行性疾病的潛在治療靶點

緊密盤繞在幾乎每個人體細(xì)胞中的 DNA 每天都會遭受來自內(nèi)部和外部的數(shù)千次侮辱和傷害，這就是為什么人體已經(jīng)進(jìn)化出多種修復(fù) DNA 損傷的高效機(jī)制的原因。

“我們有完善的機(jī)制來修復(fù) DNA 斷裂，當(dāng)這些機(jī)制失效時，我們最終會患上疾病。我們積累了基因組不穩(wěn)定性，積累了突變，許多疾病的發(fā)生是因為細(xì)胞無法修復(fù) DNA，”Raul Mostoslavsky 說, MD, Ph.D.，MGH 癌癥中心的科學(xué)聯(lián)合主任和哈佛醫(yī)學(xué)院的 Laurel Schwartz 腫瘤學(xué)(醫(yī)學(xué))教授。

DNA 損傷修復(fù)是一把雙刃劍：當(dāng)它出錯時，可能會導(dǎo)致癌癥和退行性運動障礙等疾病，但它也可以被用來治療多種形式的癌癥，使用干擾 DNA 自我修復(fù)能力的藥物，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞停止復(fù)制并死亡。

以前對 DNA 修復(fù)機(jī)制的研究是使用生物化學(xué)家開發(fā)的用于純化蛋白質(zhì)的系統(tǒng)進(jìn)行的，但這些系統(tǒng)的產(chǎn)量或“吞吐量”相對較低，Mostoslavsky 解釋說。

“我們決定開發(fā)一種高通量檢測方法，試圖以更公正的方式識別修復(fù)因子。我們最終開發(fā)了一種獨特的基于顯微鏡的自動系統(tǒng)來產(chǎn)生 DNA 損傷并收集這些類型的蛋白質(zhì)的信息。損害，”他說。

與馬德里國家癌癥研究中心以及美國、加拿大和中國其他中心的共同研究人員一起，Mostoslavsky 及其在 MGH 和哈佛大學(xué)的同事開發(fā)了一種高度敏感的方法，用于可視化工作中的 DNA 修復(fù)機(jī)制。使用這項技術(shù)，他們已經(jīng)確定了九種參與 DNA 修復(fù)的新蛋白質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)可以幫助研究人員開發(fā)新的抗癌藥物，以及提高現(xiàn)有療法有效性的方法。

他們在《細(xì)胞報告》雜志上描述了他們的技術(shù)——高通量顯微鏡和機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合。

研究人員首先開發(fā)了一種高通量顯微鏡測試來分析蛋白質(zhì)是如何被雙鏈 DNA 斷裂吸引或排除的。通過這個系統(tǒng)，他們生成了一個包含 384 個大部分未知因子的文庫，并且能夠確定當(dāng) DNA 損傷發(fā)生時，哪些蛋白質(zhì)會被激活。

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