新研究揭示了酒精相關(guān)肝病的潛在目標(biāo)

Cedars-Sinai 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新途徑，有助于解釋飲酒過量如何導(dǎo)致肝臟損害，特別是酒精相關(guān)肝病中的線粒體功能障礙。

這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在同行評審期刊《自然通訊》上，也有助于為患有這種疾病的人帶來一種新的治療方法。

與酒精相關(guān)的肝病病例繼續(xù)上升，是與酒精相關(guān)的死亡的主要原因之一。該疾病的范圍包括肝炎、肝硬化和肝癌的纖維化。僅肝硬化就導(dǎo)致全世界 160 萬人死亡，超過 50% 的病例是由于酗酒造成的。除了禁欲之外，目前還沒有有效的療法來治療患有這種疾病的人。

“與酒精相關(guān)的肝病是世界上的一個(gè)主要問題，”醫(yī)學(xué)系 Karsh 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)部主任、該研究的高級作者、醫(yī)學(xué)博士 Shelly C. Lu 說。“我們早就知道酒精會以某種方式損害線粒體，但直到現(xiàn)在，尚不清楚這種損害發(fā)生的機(jī)制是什么。”

肝臟富含線粒體，被稱為所有細(xì)胞的發(fā)電站，在肝功能中起著至關(guān)重要的作用。然而，酒精會改變線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致肝損傷。

為了更好地了解酒精相關(guān)肝病中線粒體損傷的機(jī)制，Lu 和她的團(tuán)隊(duì)研究了一種名為 MATα1 的酶的作用，該酶負(fù)責(zé)為肝臟提供生存所需的重要營養(yǎng)。

使用酒精相關(guān)肝病患者的肝組織和臨床前模型，研究小組發(fā)現(xiàn)線粒體中這種酶的水平選擇性降低。

“一旦我們看到 MATα1 的耗盡，我們需要弄清楚是什么導(dǎo)致了這種情況發(fā)生，”Lu 實(shí)驗(yàn)室的博士后科學(xué)家、該研究的第一作者 Lucia Barbier-Torres 博士說。

研究小組發(fā)現(xiàn)，酒精會激活酪蛋白激酶 2 (CK2) 蛋白，從而觸發(fā)一個(gè)稱為 MATα1 在特定氨基酸殘基處磷酸化的過程。在他們的實(shí)驗(yàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)這個(gè)過程促進(jìn)了 MATα1 與另一種稱為 PIN1 的蛋白質(zhì)之間的相互作用，并阻止 MATα1 轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中。

“一旦發(fā)生這種相互作用，MATα1就無法進(jìn)入線粒體提供必需的營養(yǎng)，反而會被降解，”Barbier-Torres說。

有了這些信息，研究小組決定通過使 MATα1 靜音來阻止這種相互作用，從而防止發(fā)生磷酸化。這阻止了兩種蛋白質(zhì)的相互作用，保留了線粒體 MATα1 在線粒體中的位置和功能，從而保護(hù)線粒體免受酒精消耗的損害。當(dāng)他們降低 CK2 表達(dá)以降低 MATα1 磷酸化時(shí)，他們觀察到了相同的保護(hù)作用。

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