具有某些基因調(diào)控模式的白血病患者可能不太可能對 CAR T 療法產(chǎn)生反應

根據(jù) 4 月 8 日至 13 日舉行的 2022 年 AACR 年會上公布的結果，來自癌癥對 CD19 靶向 CAR T 療法沒有反應的患者的急性淋巴細胞白血病(ALL)細胞具有可能促進治療耐藥性的基因調(diào)控特征。

“我們確定了在治療前存在且可檢測到的無反應特征，”國家癌癥研究所遺傳學分部的 NIH-劍橋學者 Katherine Masih 說，她介紹了這項研究。

“數(shù)據(jù)支持這些白血病相對具有可塑性并表現(xiàn)出多譜系潛力，類似于干細胞，我們懷疑這使它們能夠更快地適應 CD19 CAR T 細胞的進化壓力，”她補充說。

CAR T細胞療法是一種免疫療法，其中稱為T細胞的免疫細胞從患者身上采集，重新編程以靶向癌細胞，然后注入患者體內(nèi)以對抗癌癥。一個常見的 CAR T 細胞靶點是受體 CD19;然而，癌細胞可以突變 CD19 或抑制其表達以產(chǎn)生 CAR T 抗性。雖然 CD19 表達是目前為數(shù)不多的潛在 CAR T 反應的生物標志物之一，但并非所有產(chǎn)生耐藥性的患者都會失去 CD19 表達。

“我們的研究是少數(shù)研究不依賴 CD19 導致對 CAR T 療法的原發(fā)性無反應來源的研究之一，”該研究的資深作者、美國國家癌癥研究所遺傳學分部副主任 Javed Khan 醫(yī)學博士說，他解釋說一些細胞本質上容易產(chǎn)生治療抗性。“主要目的是確定預先存在的白血病內(nèi)在耐藥機制。”

研究人員從 PLAT-02 臨床試驗中獲得了預處理骨髓樣本，該試驗在西雅圖兒童醫(yī)院與 Rebecca Gardner 醫(yī)學博士和 Rimas Orentas 博士合作進行。這些樣本是從 7 名 CD19 后完全緩解的患者身上收集的-靶向 CAR T 療法和 7 名沒有反應的患者，定義為治療后 63 天循環(huán)白血病細胞的持續(xù)證據(jù)。他們使用多種細胞分析方法對白血病細胞進行了全面的表征，例如全外顯子組測序、大量細胞群的 RNA 測序、單細胞 RNA 測序、基于陣列的甲基化分析和 ATAC-seq，一種定位區(qū)域的分析常表明基因表達增加的可接近染色質.

研究人員確定了三個顯著特征，這些特征將 CAR T 耐藥性白血病細胞的基因調(diào)控機制與 CAR T 反應性白血病細胞區(qū)分開來。一種是 DNA 甲基化模式——一種降低基因表達的調(diào)節(jié)標記——與干細胞樣表型相關。

“我們觀察到已知在胚胎細胞和癌癥干細胞中被抑制的基因周圍的高甲基化，”Masih 說。

Masih 及其同事在檢查白血病細胞的 DNA 可及性譜時觀察到了類似的結果。CAR T 細胞耐藥性白血病的開放染色質區(qū)域與干細胞增殖相關，并且與造血祖細胞中發(fā)現(xiàn)的模式相似，包括造血干細胞和髓細胞祖細胞，這是與急性髓細胞白血病相關的不同類型的血細胞。反洗錢)。

Khan 說，已經(jīng)觀察到從淋巴譜系到骨髓譜系的轉變是對 CD19-CAR T 療法產(chǎn)生耐藥性的一種機制。“有趣的是，我們看到了同時表達淋巴和骨髓標記的細胞亞群，這表明一些無反應性白血病的表觀基因組可能包含具有 ALL 和 AML 表觀基因組雜交的混合細胞群，”Khan 說。“我們的數(shù)據(jù)表明，這些白血病以淋巴和骨髓特異性可及區(qū)域為特征，其分化程度可能低于反應性白血病。”

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在對 CAR T 療法沒有反應的細胞中，參與抗原呈遞和加工的基因表達減少，這些途徑對于產(chǎn)生免疫反應至關重要?？乖蔬f減少可能表明，即使白血病細胞繼續(xù)表達 CD19，它們也可能無法有效處理額外的免疫靶點。

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