大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的肝癌細(xì)胞代謝機(jī)制，即利用巨胞飲作用(一種內(nèi)吞過程)吞噬細(xì)胞外蛋白作為燃料，以支持肝細(xì)胞癌(HCC)在缺氧(缺氧)下無限生長(zhǎng)。
這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向巨胞飲作用可能代表一種新的有效治療HCC的方法。該研究結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表在《自然通訊》上。
HCC是最常見的原發(fā)性肝癌。在，肝癌是第五大常見癌癥，也是第三大致命癌癥。盡管治療選擇越來越多，但晚期HCC患者的中位預(yù)期壽命仍不到兩年。
血液輸送氧氣，這是HCC的重要營(yíng)養(yǎng)素。然而，由于腫瘤的生長(zhǎng)速度異常高，包括HCC在內(nèi)的實(shí)體瘤中的氧含量通常低于正常器官，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過血管的生長(zhǎng)。HCC細(xì)胞通過穩(wěn)定一種稱為缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)這種“營(yíng)養(yǎng)壓力”具有高度適應(yīng)性，因此對(duì)缺氧具有恢復(fù)力。
HKUMed的研究發(fā)現(xiàn)了一種新的基因EHD2，它受HIF-1的調(diào)控，它啟動(dòng)了一個(gè)依賴于大胞飲作用的代謝程序，以促進(jìn)HCC細(xì)胞在“營(yíng)養(yǎng)壓力”下適應(yīng)和增殖。該研究還表明，治療性靶向巨胞飲通路可以有效抑制HCC。
巨胞飲作用是一種內(nèi)吞途徑，允許細(xì)胞吞噬細(xì)胞外蛋白質(zhì)。通過共聚焦顯微鏡顯示，缺氧可使HCC細(xì)胞表現(xiàn)出5-10倍的巨胞飲水平誘導(dǎo)。通過質(zhì)譜分析，HKUMed團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)被吞噬的蛋白質(zhì)被消化并降解為氨基酸，這些氨基酸反過來又成為支持HCC細(xì)胞增殖的燃料。
該過程由HIF-1介導(dǎo)，HIF-1轉(zhuǎn)錄激活稱為EH結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)2(EHD2)的新基因，驅(qū)動(dòng)膜皺褶形成，是巨胞飲作用的第一步也是關(guān)鍵步驟。小鼠中EHD2的缺失阻止了HCC的發(fā)展。在小鼠HCC模型中，HIF抑制劑、地高辛或巨胞飲抑制劑IPA-3的治療也實(shí)現(xiàn)了超過50%的腫瘤負(fù)荷抑制。
更重要的是，在約40%的HCC患者中，EHD2顯著過表達(dá)至少兩倍。總之，該研究表明HIF-1/EHD2介導(dǎo)的巨胞飲作用支持HCC生長(zhǎng)。抑制巨胞飲作用代表了一種有效的HCC治療方法。
“肝癌的預(yù)后很差，部分原因是它的癌細(xì)胞足夠聰明，可以找到在貧困條件下生存的方法。因此，了解肝癌的生物學(xué)和代謝對(duì)于確定有效的治療靶點(diǎn)和治療方法至關(guān)重要，”卡門博士說黃澤雷，大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系副教授。
“在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞將開始適應(yīng)替代的和不尋常的代謝程序，以從環(huán)境中清除蛋白質(zhì)作為營(yíng)養(yǎng)來源。此外，鑒定的HIF-1/EHD2途徑支持巨胞飲介導(dǎo)的癌癥代謝重編程，為設(shè)計(jì)針對(duì)巨胞飲作用的創(chuàng)新癌癥治療策略提供重要的分子基礎(chǔ)。需要注意的是，缺氧不僅限于肝癌，而是所有實(shí)體癌。因此，我們的發(fā)現(xiàn)也將適用于其他癌癥類型。
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