研究人員揭示了導(dǎo)致前列腺癌耐藥性的機制的發(fā)現(xiàn)

前列腺癌是美國男性中最常見的癌癥。由于雄激素剝奪療法的早期發(fā)現(xiàn)和治療，許多患者可以長壽。然而，盡管這種療法有好處，但幾乎所有患者最終都會產(chǎn)生耐藥性和復(fù)發(fā)性疾病。在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上發(fā)表的一篇新文章中，莫菲特癌癥中心的研究人員揭示了前列腺癌細胞通過對雄激素受體蛋白進行分子修飾而產(chǎn)生耐藥性的機制，并確定了一種可以克服這種耐藥性的潛在治療方法。

幾十年來，雄激素剝奪療法一直是前列腺癌治療的中流砥柱。這種療法的目標是通過針對雄激素受體信號傳導(dǎo)的手術(shù)或醫(yī)學方法來降低稱為雄激素的激素水平，這些激素刺激前列腺癌細胞生長。雄激素剝奪療法極大地提高了生存率，但幾乎總是導(dǎo)致稱為去勢抵抗性前列腺癌的復(fù)發(fā)性疾病。科學家們發(fā)現(xiàn)耐藥性主要是由于雄激素受體信號通過不同的機制重新激活，他們開發(fā)了新的藥物，如恩雜魯胺和阿比特龍，以克服這種耐藥性。不幸的是，患者最終也會在相對較短的時間內(nèi)對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。

Moffitt 研究小組與圣路易斯華盛頓大學的科學家合作，希望確定前列腺癌患者對恩雜魯胺和阿比特龍的替代耐藥機制。他們進行了一系列實驗室實驗，重點關(guān)注雄激素受體的分子修飾及其與其他蛋白質(zhì)和 DNA 的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)雄激素受體在兩個不同的位點發(fā)生化學修飾。首先，一個磷酸基團被稱為 ACK1 的蛋白質(zhì)添加到雄激素受體蛋白上。這種化學修飾允許進行第二次修飾，在此期間添加乙酰基化學基團。這種修飾發(fā)生在雄激素受體的一個位置上，即使在恩雜魯胺存在的情況下，它也能變得活躍。

研究人員證實了這些分子修飾在小鼠實驗中的重要性。他們證明，在小鼠中使用 Moffitt 設(shè)計的名為 (R)-9b 的 ACK1 抑??制劑(靶向 ACK1)治療對恩雜魯胺/阿比特龍耐藥的前列腺腫瘤可抑制腫瘤生長，并降低 ACK1、雄激素受體和其他關(guān)鍵基因的表達水平。雄激素受體。重要的是，研究人員還表明，前列腺癌患者的組織樣本中 ACK1 和修飾的雄激素受體的表達水平高于正常前列腺組織，并且它們的表達在整個癌癥進展過程中增加。

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