遺傳和飲食影響膽汁酸穩(wěn)態(tài)

EPFL 科學家已經使用系統(tǒng)遺傳學方法來解開膽汁酸穩(wěn)態(tài)的新型遺傳和環(huán)境調節(jié)劑。他們的發(fā)現為膽汁酸穩(wěn)態(tài)的調節(jié)機制提供了新的見解，并可能對代謝疾病的治療產生影響。

膽汁酸是一大類膽固醇衍生物，以其促進腸道吸收脂肪的作用而聞名。一旦從腸道中重新吸收，膽汁酸就會在血液中循環(huán)，在那里它們可以作為強大的激素發(fā)揮作用。每餐后血液中膽汁酸的濃度和成分都會發(fā)生變化，這使它們能夠告知其他器官能量可用。

盡管對它們的功能有所了解，但膽汁酸的遺傳和環(huán)境調節(jié)劑尚未完全破譯，并且缺乏對特定膽汁酸實體如何產生和功能的理解。

在 EPFL 的 Kristina Schoonjans 和 Johan Auwerx 小組與 UNIL 和 ETHZ 的同事進行的一項新研究中，研究人員使用了小鼠的“遺傳參考群體”(BXDs)，它類似于一小群人的遺傳變異以獲得對膽汁酸穩(wěn)態(tài)的新見解。通過結合環(huán)境變化(高脂肪飲食喂養(yǎng))、“組學”數據、生物信息學和分子生物學分析，該團隊繪制了數百種潛在的膽汁酸遺傳和環(huán)境決定因素，確定了它們對健康和疾病的影響。該研究發(fā)表在《細胞代謝》上。

研究人員還測量了 36 只喂食正常食物或高脂肪飲食的BXD 小鼠品系的肝臟、糞便和血漿(分別是膽汁酸合成、代謝和信號傳導的主要組織)中膽汁酸的豐度和組成。數據顯示膽汁酸水平受飲食影響很大。

膽汁酸在代謝疾病中起著關鍵作用，研究人員證實它們與生理特征密切相關，包括體重、脂肪量、葡萄糖和胰島素水平。他們還確定了幾個與膽汁酸水平相關的基因位點，其中最突出的例子是牛磺熊去氧膽酸 (TUDCA)。眾所周知，TUDCA 可以緩解多種疾病，但其受體和調節(jié)劑仍然未知。科學家們通過生物信息學和系統(tǒng)遺傳學方法將羧酸酯酶 1C (CES1C) 確定為 TUDCA 血漿水平的新型調節(jié)劑，并使用體內功能喪失小鼠模型進一步驗證了其作用。

“BXD 小鼠參考群體是研究復雜性狀遺傳基礎的完美模型，并允許建立受控環(huán)境，這是該分析的關鍵先決條件，”該研究的第一作者 Hao Li 說。“這種方法使我們能夠將 CES1C 鑒定為 TUDCA 血漿水平的調節(jié)劑，并發(fā)現基因、膽汁酸和表型之間的許多其他聯系，”共同第一作者 Alessia Perino 補充道。“這項工作主要由克里斯蒂安·格哈德·捷成基金會贊助，為確定增加促進健康的膽汁酸的新方法奠定了基礎，這可能為開發(fā)有前景的人類代謝疾病療法鋪平道路。”

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