使用動物模型預(yù)測杜氏肌營養(yǎng)不良癥的治療潛力

由?？斯?middot;沃爾夫 (Eckhard Wolf) 領(lǐng)導(dǎo)的路德維希馬克西米利安大學(xué)科學(xué)家小組開發(fā)了一種豬 DMD 模型，該模型具有模仿人類疾病特征的突變，但以加速模式發(fā)展。該研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》雜志上。

杜氏肌營養(yǎng)不良癥(DMD) 是一種致命的 X 連鎖疾病，由DMD 基因突變引起，導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良蛋白完全缺失以及骨骼肌組織和心肌進(jìn)行性退化。大多數(shù) DMD 突變是一個或多個外顯子的缺失，熱點(diǎn)位于外顯子 45 至 55 范圍內(nèi)。移碼突變導(dǎo)致形成無功能、截短的肌營養(yǎng)不良蛋白，或由于過早產(chǎn)生肌營養(yǎng)不良蛋白而完全缺失。終止密碼子，并因此導(dǎo)致嚴(yán)重的肌營養(yǎng)不良癥。一個突出的例子是外顯子52的丟失，它類似于人類最常見的 DMD突變之一。

Wolf 小組開發(fā)了帶有這種突變的豬 DMD 模型，該模型模仿了人類疾病的生化、臨床和病理特征，但以加速模式開發(fā)它們。在 DMD 患者和相應(yīng)的 DMD 外顯子 52 (DMDD52) 缺失的豬模型中，通過跳過 DMD 外顯子 51 來重構(gòu)轉(zhuǎn)錄本，可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)部縮短的抗肌營養(yǎng)不良蛋白的表達(dá)。然而，目前的反義寡核苷酸或基因編輯工具的遞送策略將外顯子跳躍限制在(心肌)心肌細(xì)胞的一部分;因此，其全部治療潛力仍不清楚。

因此，Wolf小組通過在缺乏DMD外顯子52的營養(yǎng)不良豬模型中系統(tǒng)性刪除外顯子51，建立了普遍校正DMD的模型。分子、病理和臨床改變在很大程度上得到挽救，支持外顯子跳躍策略作為臨床治療的優(yōu)化。相關(guān)目標(biāo)。由于豬對營養(yǎng)不良性肌肉病變的高度易感性，類似于貝克型肌營養(yǎng)不良癥 (BMD) 的 DMDD51-52 豬將在合理的時間范圍內(nèi)揭示長期結(jié)果。

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