雄激素受體是前列腺癌發生和發展的主要驅動因素,前列腺癌是男性的第死因。為了更好地了解雄激素受體在癌癥中的作用,貝勒醫學院的研究人員對受體的 3-D 結構進行了全面研究。
研究結果揭示了受體上一個位點的結構,該位點似乎是其作用的核心,稱為 N 末端結構域,它與增強活性的共激活因子相互作用,共同調節驅動前列腺癌的基因表達。該研究發表在《分子細胞》雜志上,為設計針對這種破壞性疾病的未來治療方法提供了新見解。
雄激素受體
“雄激素受體與雄激素睪丸激素結合并介導其作用。該受體存在于男性和女性的多種組織中,包括骨骼肌、心臟、神經和生殖系統,”共同第一作者、博士說。 Ping Yi,貝勒大學分子和細胞生物學助理教授。“在男性中,雄激素受體有助于性特征的發展,而且在男性和女性中,它還調節毛發生長和性欲。”
先前的研究表明,當雄激素受體與睪丸激素結合時,所產生的分子復合物會進入細胞核,在那里它與 DNA 相互作用,根據需要打開或關閉基因,以調節發育和生長。為了繼續其活性,雄激素受體還與促進其基因調節功能的輔激活劑和其他分子結合。然而,所有這些分子如何與雄激素受體一起與功能性復合物結合在一起尚不清楚。
“雄激素受體驅動前列腺癌,”共同通訊作者 Bert O'Malley 博士說,他是貝勒大學分子和細胞生物學系的校長和前任長期主席。“為了有效治療這種癌癥,我們需要更好地了解雄激素受體的工作原理。在這項研究中,我們首次揭示了活性全長雄激素受體-共激活因子復合物的完整 3-D 結構,因為它與脫氧核糖核酸。”
Cryo-EM 揭示了雄激素受體結構和功能的新成分
在這項研究之前,研究人員對雄激素受體的 3-D 結構只有部分了解。他們缺少一個叫做 N 末端結構域的部分,生化證據表明這部分可能對其活性至關重要。解析受體的完整結構將有助于理解為什么 N 末端結構域是受體活性的關鍵。
“冷凍電子顯微鏡讓我們看到了雄激素受體的 N 末端結構域是什么樣的,蛋白質是如何組織的,以及這個和其他單獨的結構域如何促進共激活蛋白質及其功能,”貝勒研究所成員 Yi 說。 Dan L Duncan 綜合癌癥中心。
研究人員發現,雄激素受體開頭的 N 末端結構域是共激活因子結合的地方,可激活驅動前列腺癌的復合物。這一發現與同一研究人員在雌激素受體上的發現形成鮮明對比,雌激素受體是乳腺癌的主要驅動因素。
雄激素和雌激素受體屬于同一類固醇核受體家族,具有相似的 3-D 結構。然而,盡管具有一般的結構相似性,但在雌激素受體中,共激活因子不與分子開頭的 N 末端結構域結合,而是與分子末端的 C 末端結構域結合。這一發現對產生用于癌癥治療的藥物具有重要意義。
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