LA JOLLA——(2021 年 8 月 26 日)當人們想到基因與疾病之間的聯(lián)系時，他們通常會想象一些像電燈開關一樣工作的東西：當基因正常時，攜帶它的人不會患病。如果它發(fā)生了變異，就會翻轉一個開關，然后他們就會擁有它。
但這并不總是那么簡單。與疾病相關的基因通常具有不同程度的開啟或關閉。在這些情況下，有一個臨界點：只有在臨界閾值附近逐漸增加生物學變化，一個人可以從沒有癥狀到病得很重。索爾克研究所關于這一主題的最新研究對研究和治療肌萎縮側索硬化 (ALS) 和其他神經(jīng)和精神疾病的根本原因具有重要意義。這項工作于2021 年 8 月 26 日發(fā)表在Neuron上，也可適用于涉及基因表達水平變化的各種疾病，如癌癥。
“這正日益成為 ALS 研究的一個新的、非常有趣的方向，”該論文的資深作者 Salk 教授 Samuel Pfaff 說。“我們的研究高度揭示了基因調(diào)控如何在神經(jīng)元內(nèi)發(fā)生。雖然我們的實驗是在老鼠身上進行的，但我們相信這些發(fā)現(xiàn)也適用于人類。”
在與 ALS 相關的患者中發(fā)現(xiàn)了少數(shù)基因，ALS 是一種導致癱瘓的運動神經(jīng)元疾病。許多這些基因的共同點是它們與微RNA(miRNA)的制造有關——miRNA是一種調(diào)節(jié)分子，就像剎車一樣減少蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。在這項研究的第一部分，該團隊對過去研究 ALS 患者 microRNA 水平的研究進行了系統(tǒng)回顧。他們發(fā)現(xiàn)，在所有研究中，稱為 miR-218 的相同 microRNA 在 ALS 患者中一直顯示較低，但并未完全丟失。他們決定研究為什么特定水平的 miR-218 對運動神經(jīng)元正常工作很重要。
在 ALS 小鼠模型中，Salk 研究員 Neal Amin(現(xiàn)為斯坦福大學臨床學者和博士后研究員)設計了一種策略，以可控方式精細降低 miR-218 的水平，以研究運動神經(jīng)元對肌肉控制的影響功能。Amin 發(fā)現(xiàn)，在正常水平的 36% 到 7% 之間有一個臨界閾值會導致肌肉麻痹和死亡。超過 36%，神經(jīng)肌肉接頭正常且健康;低于 7%，神經(jīng)肌肉缺陷是致命的。其余的研究重點是試圖理解為什么會這樣。
事實證明，miR-218 調(diào)節(jié)了大約 300 個不同基因的功能。它們中的許多編碼與運動神經(jīng)元如何生長軸突并向肌肉發(fā)送信號有關的蛋白質(zhì)。一旦 miR-218 的水平降至 36% 以下，這些神經(jīng)元向肌肉發(fā)出信號的方式就會急劇下降。研究人員在實驗室中使用尖端工具來確定 miR-218 如何影響各種基因。
“miR-218 分子不像一個簡單的開關，而是像一個由 300 位音樂家一起演奏的管弦樂隊指揮，”阿明說。“不是逐漸告訴所有演奏者一致地調(diào)低他們樂器的音量，而是告訴一些音樂家更安靜地演奏，而其他人則完全停止。它對基因功能的控制比我們以前認為的要動態(tài)和復雜得多。”
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