腦類(lèi)器官?gòu)?fù)制人腦發(fā)育中的關(guān)鍵事件

類(lèi)器官是培養(yǎng)皿中精心生長(zhǎng)的細(xì)胞集合，旨在比傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)物更好地模仿器官結(jié)構(gòu)和組成，并為研究人員提供關(guān)于大腦等器官如何生長(zhǎng)和發(fā)育的獨(dú)特視角。為了使它們?cè)趯?shí)驗(yàn)上有用，科學(xué)家們需要確定這些模型如何忠實(shí)地再現(xiàn)體內(nèi)細(xì)胞的行為。

現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院布羅德研究所、哈佛大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，人腦類(lèi)器官?gòu)?fù)制了發(fā)育中的人類(lèi)皮層的許多重要細(xì)胞和分子事件，大腦皮層是大腦中負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)、感知和思考的部分。他們的發(fā)現(xiàn)今天出現(xiàn)在細(xì)胞中。

該團(tuán)隊(duì)從干細(xì)胞中培養(yǎng)出大腦類(lèi)器官，并密切研究了它們?cè)诹鶄€(gè)月內(nèi)的生長(zhǎng)情況，使用繪制細(xì)胞位置，基因表達(dá)和染色質(zhì)可及性的工具-這決定了基因活性是如何調(diào)節(jié)的-在單細(xì)胞水平和時(shí)間推移。然后，他們構(gòu)建了一個(gè)“圖譜”，表征了來(lái)自類(lèi)器官的60多萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，這些細(xì)胞在發(fā)育和成熟時(shí)被采樣。研究小組發(fā)現(xiàn)，在第一個(gè)月后，在他們制造的每種類(lèi)器官中，相同類(lèi)型的細(xì)胞以相同的順序發(fā)育，并表達(dá)與發(fā)育中的人類(lèi)胚胎中的細(xì)胞相同的基因。

“這對(duì)我們來(lái)說(shuō)非常重要，”該研究的資深作者PaolaArlotta說(shuō)，他是布羅德研究所的成員，布羅德斯坦利精神病研究中心的準(zhǔn)成員，也是哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)的Golub家族教授。“這告訴我們，我們可以使用這些人腦類(lèi)器官來(lái)研究人類(lèi)大腦發(fā)育的過(guò)程，否則我們將永遠(yuǎn)無(wú)法研究。

研究人員還能夠識(shí)別基因表達(dá)模式和人類(lèi)獨(dú)有的其他關(guān)鍵發(fā)育因素。他們認(rèn)為，由于這些類(lèi)器官是早期大腦發(fā)育的相當(dāng)準(zhǔn)確的模型，并且可以在實(shí)驗(yàn)室中從一小群干細(xì)胞中大量生長(zhǎng)，這些模型可以幫助加速對(duì)大腦健康和神經(jīng)發(fā)育障礙的研究。

“該領(lǐng)域已經(jīng)花費(fèi)-并將繼續(xù)花費(fèi)-大量時(shí)間開(kāi)發(fā)更好，更可靠，更容易生長(zhǎng)的人腦類(lèi)器官，”Arlotta說(shuō)。“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明，我們已經(jīng)到了一個(gè)地步，它們已經(jīng)足夠好，可以研究人類(lèi)大腦皮層的一些生物過(guò)程。這將使該領(lǐng)域更深入地了解我們的大腦是如何制造的，以及是什么讓它變得特別。

評(píng)估模型

類(lèi)器官對(duì)于研究人類(lèi)發(fā)育特別有用，其中不能使用用于研究其他動(dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)方法。但一些科學(xué)家此前曾質(zhì)疑過(guò)，大腦類(lèi)器官的培養(yǎng)皿是否可以作為人類(lèi)大腦復(fù)雜環(huán)境的現(xiàn)實(shí)替代品。事實(shí)上，類(lèi)器官，就像在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)物中生長(zhǎng)的其他細(xì)胞一樣，很容易受到壓力，因此生理過(guò)程的模型很差。

然而，Arlotta的實(shí)驗(yàn)室和其他小組近年來(lái)已經(jīng)展示了大腦類(lèi)器官如何概括發(fā)育中的人腦的許多特征。在他們最新的研究中，Arlotta的團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)分析單個(gè)細(xì)胞中的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)相同的基因在類(lèi)器官和先前研究的胎兒組織中是活躍的。在類(lèi)器官中的許多細(xì)胞中，只有兩種細(xì)胞顯示出與代謝應(yīng)激相關(guān)的基因活性增加，可能反映了類(lèi)器官中心的缺氧。然而，這種效應(yīng)并沒(méi)有改變類(lèi)器官中的細(xì)胞類(lèi)型，這表明模型的代謝狀態(tài)并沒(méi)有顯著改變它們。

“這是向前邁出的重要一步，”該研究的共同第一作者，保拉·阿洛塔和約書(shū)亞·萊文實(shí)驗(yàn)室的計(jì)算科學(xué)家阿曼達(dá)·凱代格爾(AmandaKedaigle)說(shuō)，他是斯坦利精神病研究中心和布羅德克拉曼細(xì)胞天文臺(tái)的高級(jí)小組負(fù)責(zé)人，也是這項(xiàng)工作的合作者。“異常的細(xì)胞代謝是研究中使用類(lèi)器官的強(qiáng)大屏障。

獨(dú)一無(wú)二的人性

該團(tuán)隊(duì)使用基因表達(dá)數(shù)據(jù)在類(lèi)器官分化時(shí)構(gòu)建了細(xì)胞的“生命之樹(shù)”，例如，顯示了干細(xì)胞如何變成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，然后分支成這些細(xì)胞的亞型。通過(guò)將這棵樹(shù)與小鼠的對(duì)應(yīng)樹(shù)進(jìn)行比較，研究人員發(fā)現(xiàn)了人類(lèi)獨(dú)有的基因表達(dá)模式和轉(zhuǎn)錄因子-基因活性的調(diào)節(jié)因子。他們確定了可能有助于確定細(xì)胞譜系如何在人類(lèi)中建立的基因，并計(jì)劃接下來(lái)研究這些基因的功能。

研究人員還分析了通常只發(fā)生在子宮內(nèi)的發(fā)育早期階段。他們觀察到，一種稱(chēng)為胼胝骨投射神經(jīng)元的細(xì)胞，其成年人類(lèi)的亞型種類(lèi)比小鼠更大，即使在這些早期階段也已經(jīng)變得多樣化。這些細(xì)胞在人類(lèi)中比其他物種更豐富，并且在人類(lèi)進(jìn)化過(guò)程中促成了皮層的擴(kuò)張。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直想知道這些特殊細(xì)胞是如何以及何時(shí)在人腦中產(chǎn)生和分化的。

“現(xiàn)在我們有了這些被驗(yàn)證為經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的形成胼胝骨神經(jīng)元的過(guò)程的類(lèi)器官，我們現(xiàn)在可以深入研究所有這些關(guān)于我們一直有并且永遠(yuǎn)無(wú)法回答的起源的問(wèn)題，”該研究的共同第一作者AnaLopezUzquiano說(shuō)，他是該研究的共同第一作者，也是Arlotta實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。

與此同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)始擴(kuò)展他們的分析范圍，以研究已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)了幾年的類(lèi)器官，從而提供了對(duì)后期開(kāi)發(fā)階段的一瞥。他們還在研究新的大腦類(lèi)器官模型。最終，Arlotta的團(tuán)隊(duì)希望利用患者的干細(xì)胞來(lái)創(chuàng)造可靠、個(gè)性化的類(lèi)器官，科學(xué)家可以在其中測(cè)試潛在的藥物并預(yù)測(cè)患者的反應(yīng)。

“我們像許多其他人一樣，不斷改進(jìn)這些類(lèi)器官，”Arlotta說(shuō)。“我總是開(kāi)玩笑說(shuō)，當(dāng)我們完成一篇論文時(shí)，我們已經(jīng)有了另一個(gè)具有更好功能的模型。這就是科學(xué)中應(yīng)該發(fā)生的事情。你繼續(xù)前進(jìn)。

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