UT Southwestern 研究人員的一項研究發(fā)現(xiàn)，改變部分腦細胞的生物化學可以消除阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白斑塊的形成。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在eLife 上，最終可能會導致治療預防人類記憶力劫持的情況。
“我們設想，有朝一日，作用于我們在這些小鼠中抑制的相同蛋白質的藥物可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮與他汀類藥物在心臟病中的作用相似的作用，從而有助于防止病情發(fā)展，”醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Joachim Herz說。 UTSW 的分子遺傳學、神經病學和神經科學。Herz 博士領導了這項研究，研究生 Connie Wong 是共同主要作者。
近 600 萬美國人患有阿爾茨海默病，其中絕大多數人在 65 歲以后出現(xiàn)晚發(fā)型。阿爾茨海默病的特點是腦細胞受到由稱為淀粉樣蛋白 β 的蛋白質構成的細胞外斑塊和由異常形式構成的細胞內纏結所困擾的腦細胞一種叫做 tau 的蛋白質。盡管該疾病的病因尚不明確，但科學家們早就知道晚發(fā)性阿爾茨海默病最重要的遺傳風險因素是載脂蛋白 E4 (ApoE4)，這是一種參與哺乳動物脂肪代謝的蛋白質的三種變體之一。在人類中，與最常見的 ApoE3 變體相比，ApoE4 變體使阿爾茨海默病的平均發(fā)病年齡降低了幾年，而較少見的 ApoE2 似乎對這種疾病具有保護作用。
三個版本的 ApoE 在結構上非常相似，Wong 女士解釋說：與 ApoE2 相比，ApoE3 包含一個氨基酸取代，導致該蛋白質具有更多的正電荷。ApoE4 變體包含兩個氨基酸取代，導致三種形式的 ApoE 蛋白的正電荷最高。這些差異影響遲發(fā)性阿爾茨海默病風險的機制尚不清楚。
在他們的新研究中，Herz 博士、Wong 女士和他們的同事專注于早期內體，這些細胞器負責對蛋白質進行分類、回收再利用，或將它們通過細胞內部運輸到稱為溶酶體的細胞垃圾堆。先前的研究表明，與攜帶其他兩種 ApoE 變體的人和動物相比，攜帶 ApoE4 的人和動物的早期內體增大。
研究人員使用模擬阿爾茨海默病并產生人類形式的 ApoE4 和淀粉樣蛋白 β 的轉基因小鼠，表明 ApoE4 上的正電荷導致這種蛋白質在早期內體內聚集，因為 ApoE4 的電荷與內體內環(huán)境的電荷相匹配。這種結塊阻止這些細胞器繼續(xù)它們在細胞中的旅程，以運輸、回收或幫助處理其他蛋白質，包括淀粉樣蛋白 β。
然而，當研究人員使用遺傳技術關閉腦細胞中一種叫做NHE6的基因時，他們發(fā)現(xiàn) ApoE4 的負面影響被消除了，蛋白質可以不受阻礙地通過細胞運輸。NHE6產生一種蛋白質，作為內體的 pH 調節(jié)劑，將酸性質子交換為鈉離子。當研究人員關閉NHE6基因，從細胞中去除其蛋白質時，早期內體迅速變得更加酸性，這種生化變化似乎阻止了淀粉樣蛋白 β 的聚集。
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