盤子里的散發(fā)性阿爾茨海默病

哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家創(chuàng)造了一種新的散發(fā)性阿爾茨海默病模型，該模型占阿爾茨海默病病例的90%以上，并且經(jīng)常導(dǎo)致人們沒有家族史。

該模型標(biāo)志著研究人員首次在多種散發(fā)性阿爾茨海默病菌株中發(fā)現(xiàn)相同的分子異常。這一成果發(fā)表在1月29日的《細胞報告》上，該報告消除了科學(xué)家尋找散發(fā)性阿爾茨海默病的原因和可能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)其破壞性神經(jīng)退行性疾病的藥物的主要障礙。

這項工作還為可能導(dǎo)致阿爾茨海默病的早期分子變化提供了見解，并指出潛在的治療靶點。阿爾茨海默氏病影響著美國大約570萬人。到目前為止，大多數(shù)“盤子里的阿爾茨海默病”模型來自家族性阿爾茨海默病，這是一種罕見的家族性疾病，由顯性遺傳突變引起，通常在65歲之前出現(xiàn)。

相比之下，傳播的形式被認為來自一系列尚未完全了解的遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素。HMS Blavatnik研究所高級研究作者、遺傳學(xué)教授Bruce Yankner說，新模型“是一個有趣的體外系統(tǒng)，但在這個領(lǐng)域被忽略了”，他在20世紀(jì)90年代領(lǐng)導(dǎo)了第一個證明毒性淀粉樣蛋白影響的團隊，這是阿爾茨海默病的標(biāo)志。

利用他們的新模型，揚克納和他的同事發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)干細胞在早期發(fā)育過程中的變化——包括加速分化和一種異常蛋白質(zhì)，這被認為可以防止與年齡相關(guān)的認知能力下降——這可能會增加晚年患阿爾茨海默病的可能性。“發(fā)現(xiàn)共同的表型是令人興奮的，”揚克納說?！斑@是意料之外的?！本薮蟮牟町?

楊克納和他的同事開始從五名散發(fā)性阿爾茨海默病患者和六名同齡健康人身上獲取皮膚細胞。他們將這些成體細胞恢復(fù)到早期未分化狀態(tài)。這種誘導(dǎo)多能干細胞可以產(chǎn)生許多其他類型的細胞。起初，來自阿爾茨海默病和對照的細胞似乎無法區(qū)分。但是，當(dāng)研究小組誘導(dǎo)它們成熟為神經(jīng)祖細胞——在大腦中產(chǎn)生大多數(shù)細胞類型的干細胞——時，就出現(xiàn)了巨大的差異。

DNA分析顯示，阿爾茨海默病細胞中與神經(jīng)元分化、神經(jīng)元產(chǎn)生和神經(jīng)元之間連接相關(guān)的基因活性異常高。

這些結(jié)果表明，阿爾茨海默氏祖細胞將比健康神經(jīng)元更快地變成成熟神經(jīng)元。事實上，這正是研究人員在實驗室培養(yǎng)皿中觀察到的。

“細胞分化‘更好’，或者至少更快，”揚克納說?！澳銜玫礁嗟纳窠?jīng)元，而不是更少?！痹醋园柎暮Ｄ喜〉募毎沧兊每呻娕d奮，或者可以比對照細胞更早、更有力地相互交流。發(fā)生了什么事？問REST問題楊克納找到一種叫做REST的蛋白質(zhì)的答案。這種蛋白質(zhì)之所以特別有趣，有兩個原因：一是因為已知它可以在早期發(fā)育過程中調(diào)節(jié)神經(jīng)分化，二是因為Yankner之前已經(jīng)證明，REST在兒童早期退化后會重新出現(xiàn)在衰老的大腦中，有可能預(yù)防神經(jīng)退化和其他壓力。

果然，過早分化的阿爾茨海默氏細胞在細胞核中的REST比正常細胞少。REST不與基因結(jié)合，正常工作。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，老年癡呆癥細胞的細胞核經(jīng)常變形，其細胞膜結(jié)構(gòu)變化的發(fā)生率高于正常細胞。先前的研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的大腦中存在這樣的缺陷，但它們與神經(jīng)退行性變的關(guān)系如何以及是否相關(guān)仍不清楚。

研究人員想知道異常星座——從基因活性的過早分化到低REST再到核缺陷——是否可能是由毒性淀粉樣蛋白驅(qū)動的，這與阿爾茨海默病的發(fā)展密切相關(guān)。然而，當(dāng)研究人員關(guān)閉淀粉樣蛋白的產(chǎn)生時，沒有任何變化。什么是磷酸化tau，這是在阿爾茨海默病患者大腦中發(fā)現(xiàn)的所謂神經(jīng)纖維纏結(jié)的基礎(chǔ)？答案再次是否定的：在細胞中出現(xiàn)任何異常tau之前，它就已經(jīng)改變了。

散發(fā)性阿爾茨海默氏癥細胞和正常細胞之間的差異如此顯著，以至于研究人員想知道他們在重新編程干細胞時是否犯了錯誤。楊克納說：“起初，我懷疑散發(fā)性阿爾茨海默病可能存在如此嚴(yán)重的缺陷，在這種疾病中沒有顯性基因突變。

然而，通過與幾個機構(gòu)的同事合作，研究人員可以在從其他三個實驗室獲得的正常和散發(fā)性阿爾茨海默病誘導(dǎo)多能干細胞中復(fù)制他們的發(fā)現(xiàn)。APOE4基因突變存在于編輯過的干細胞中，是阿爾茨海默病最常見的遺傳危險因素。在腦器官中，由誘導(dǎo)多能干細胞制成的小腦樣結(jié)構(gòu)生長在三維支架上。

全基因組分析表明，REST是最有可能在APOE4突變等器官中被破壞的基因調(diào)控因子，其次是與REST相互作用的另外兩種蛋白。楊克納說，有機體是一種令人興奮的技術(shù)，用于檢測早期神經(jīng)發(fā)育事件。這項研究的合著者喬治丘奇(George Church)和英國皇家科學(xué)院布拉瓦茨尼克研究所(Blavatnik Institute of HMS)遺傳學(xué)教授羅伯特溫思羅普(Robert Winthrop)對這項技術(shù)的潛力感到興奮，因為它可以更快地發(fā)現(xiàn)沒有明確基因驅(qū)動因素的疾病因素，這將需要半個多世紀(jì)的時間。在人類中，

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;我們不僅可以創(chuàng)造適當(dāng)?shù)娜祟惣毎愋?，甚至可以跳過通常需要的幾十年來開發(fā)表型，并找到檢測遲發(fā)性疾病易感性的檢測方法，即使已知的遺傳學(xué)不充分，”他說。青年和年齡這項研究提出了兩個違反直覺的觀點：第一，老年人疾病的起源可能源于早期發(fā)育;其次，源自神經(jīng)退行性疾病患者的腦細胞比正常細胞發(fā)育得更快，而不是更慢。

Yankner想知道阿爾茨海默病患者神經(jīng)元的快速成熟是否導(dǎo)致他們的神經(jīng)干細胞儲備在成人生命中比在沒有神經(jīng)退行性疾病的人中更早耗盡。另一種可能性是神經(jīng)干細胞的加速分化通過破壞已建立的神經(jīng)回路而損害成人的記憶恢復(fù)，他說。

Yankner說，盡可能的是，他的團隊所觀察到的現(xiàn)象不會直接導(dǎo)致老年癡呆癥，而是預(yù)告著它。如果是這樣，這些變化可能成為疾病的早期標(biāo)志，作為在癥狀出現(xiàn)之前進行干預(yù)的機會，也是篩查新療法的一種更容易，更快捷的方法。

進一步的研究將解決這些問題及更多問題雖然新模型代表了阿爾茨海默氏癥研究的重要一步，但它不太可能提供故事的最后一章。“這些iPS細胞培養(yǎng)模型很有價值，因為它們來自人體細胞并重放發(fā)育帶。然而，他們并沒有像阿爾茨海默氏癥的大腦一樣年僅80歲，“Yankner說。

不過，他補充說，這一新資源已經(jīng)開始引發(fā)一系列新的調(diào)查，他希望這些研究能加深我們對復(fù)雜疾病的認識，并最終改善生活。