圣裘德兒童研究醫(yī)院的免疫學家發(fā)現(xiàn)了被稱為T細胞的免疫細胞是如何“耗盡”的——無法完成攻擊癌細胞或病毒等入侵者的工作。這一發(fā)現(xiàn)很重要，因為接受癌癥免疫治療的患者通常沒有反應或經(jīng)歷疾病復發(fā)，并且已經(jīng)表明這些挑戰(zhàn)可能是由于T細胞的耗竭。在研究病毒感染或腫瘤的臨床前模型系統(tǒng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)已經(jīng)使用的化療藥物可以逆轉(zhuǎn)疲勞。
研究人員表示，這項研究的結(jié)果為更強大和持久的免疫療法提供了新的途徑，并為免疫系統(tǒng)提供了免疫療法。例如，艾滋病毒可以控制免疫系統(tǒng)來殺死病毒。
在Cell 6月29日發(fā)表的一篇論文中，圣裘德大學免疫系助理成員本揚布拉德博士領導的研究人員報告了一項研究結(jié)果，該結(jié)果解釋了一種被稱為免疫檢查點的封鎖在免疫治療中失敗。在這種治療中，患者接受一種藥物，并將其釋放到動物的T細胞上，這樣它就可以殺死病毒感染的細胞或腫瘤細胞?？鼓[瘤T細胞在癌細胞表面檢測到一種叫做抗原的蛋白質(zhì)，從而引發(fā)攻擊。Youngblood表示，這種免疫療法中的T細胞衰竭是成功治療的主要障礙。
他說：“T細胞衰竭的臨床意義非常大，因為當一個人帶著腫瘤進入診所時，很可能已經(jīng)持續(xù)了幾個月?！八麄儗@種腫瘤有反應的T細胞長時間暴露在腫瘤抗原下。這可能是許多患者免疫治療失敗的原因，因為他們的T細胞被耗盡或穩(wěn)定抑制。”
在臨床前研究中，研究人員探索了由病毒感染和腫瘤引起的T細胞衰竭的機制。他們發(fā)現(xiàn)罪魁禍首是所謂的“表觀遺傳程序”，它抑制了T細胞對腫瘤抗原的反應能力。
表觀遺傳控制是一種分子開關，可以打開或關閉基因來控制細胞。雖然成千上萬個單個基因的基因組就像存儲在計算機磁盤上的數(shù)據(jù)，但表觀基因組就像一組控制如何讀取存儲數(shù)據(jù)的計算機程序。
在他們的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)耗盡程序被傳遞給了連續(xù)幾代的T細胞。具體來說，他們發(fā)現(xiàn)表觀遺傳程序涉及一個叫做脫氧核糖核酸甲基化的過程，這是一個關鍵的表觀遺傳開關。他們還發(fā)現(xiàn)，即使在T細胞沒有暴露于觸發(fā)抗原之后，耗竭過程仍然存在。
“我們認為應該有影響T細胞生物學的表觀遺傳變化，但真正令人驚訝的是這些變化對它們生物學的影響有多大，”Youngblood說。
他和他的同事發(fā)現(xiàn)疲勞過程是T細胞固有的。這一發(fā)現(xiàn)對免疫療法具有重要意義，在免疫療法中，患者的T細胞被設計在體外以增強其抗癌能力，然后被重新引入體內(nèi)。
Youngblood說：“現(xiàn)在我們已經(jīng)證明了這是T細胞的一個內(nèi)在特征，這意味著你可以拔出T細胞，對其進行治療，并重新引入它們來攻擊癌癥?！斑@樣，就可以限制對患者的毒性?！?
研究人員發(fā)現(xiàn)，用廣泛使用的免疫檢查點抑制劑PD-1治療T細胞并不能消除表觀遺傳衰竭的發(fā)現(xiàn)。“這一發(fā)現(xiàn)表明，至少對于這種特殊療法來說，治療效果可能天生短暫，容易復發(fā)，”Youngblood說。
然而，當研究人員用化療藥物地西他濱治療患有腫瘤的小鼠時，它們的T細胞顯示出增強的特征。西他濱用于防止表觀遺傳DNA甲基化斷開。
“我們發(fā)現(xiàn)這種治療可以逆轉(zhuǎn)疲勞，”揚布拉德說?！爱斘覀冇肞D-1治療小鼠時，它們的T細胞增殖活躍，具有再生T細胞的特性?！毖芯咳藛T發(fā)現(xiàn)，增強的T細胞增殖與顯著控制腫瘤生長相結(jié)合。結(jié)果表明，表觀遺傳重編程和免疫檢查點阻斷相結(jié)合可以提高治療效果。
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